[發明專利]包含溶解的酚衍生物的新型無水去色素組合物

無效

• 申請號: 200980120020.X
• 申請日: 2009-06-02
• 公開（公告）號: CN102046160A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: C·馬拉爾;K·納多-富爾卡德;F·路易
• 申請（專利權）人: 蓋爾德馬研究及發展公司
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61K47/14;A61P17/00;A61P17/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃念;林森

本發明涉及用于局部施用的新型化妝品或者藥物去色素組合物，特征在于其包含溶解在脂肪相中的酚衍生物作為藥物活性劑，并涉及其制備方法和皮膚病學中的用途。

在治療皮膚的色素沉著過度中推薦的治療藥劑中，酚衍生物，更特別地多酚近十多年來仍然在最有效的活性劑中。這些試劑的治療用途由于在橡膠工業(其中這些產品的某些用作抗氧化劑)的工人中觀察到皮膚去色素作用而產生。此后，很多研究僅僅證明它們單獨的或與其它去色素劑結合的有效性[Jorge?L.Sanchez，M.D.和Miguel?Vazquez，M.D.International?Journal?ofDermatology?Jan-Feb?1982第21卷，第55-58頁]。它們因此顯示為是在治療色素沉著過度中幾乎不可缺少的活性劑并且因此存在于許多銷售產品中。

在酚衍生物中，多酚(尤其如氫醌)是最通常使用的藥物活性劑。氫醌已經是各種專利申請，特別地專利US3856934的提交主題，其中氫醌與視黃酸和類皮質激素組合作為去色素組合物。

白藜蘆醇(rucinol)或者lucinol或者4-丁基間苯二酚也是多酚類型的酚衍生的藥物活性劑，其作為用于使與色素沉著疾病有關的棕色斑痕變淡的試劑進行銷售(產品)。

然而，在大多數情況下，氫醌、白藜蘆醇或者其鹽或者衍生物溶于制劑的水相中。

眾所周知，具有有利的治療活性的某些活性成分對氧化作用靈敏，并尤其經受在水存在時引起它們的活性明顯損失的化學降解。

酚衍生物如氫醌或者白藜蘆醇的加入因此在這類含水制劑中是主要缺點。

事實上，通常觀察到包含單獨的或者與其它活性成分組合的酚衍生物(如氫醌或者白藜蘆醇)的配制劑的降解。事實上，這些活性劑由于它們對氧化和熱的大的敏感性引起效力的降低、該配制劑的快速棕色化和甚至能使配制劑反混合而已知。

而且，為了加速它們的溶解，酚衍生物(如氫醌或者白藜蘆醇)通常在該組合物的制備階段期間，尤其在傳統的乳狀液中暴露于熱量，該現象啟動并且加速棕色化。

在現有技術中，還原劑被用來抗這種降解，特別地亞硫酸鹽，其幾乎是不可缺少的。然而，這些抗氧化劑具有某些缺點，如皮膚刺激問題，該配制劑的氣味問題或者與使粘度損失有關的配方不穩定問題。

由于單獨或者與在組合物中的其它活性劑組合的酚衍生物(如氫醌或白藜蘆醇)的存在，其另一缺點是它們的強刺激性能力。

由于在高濃度時的它的刺激性能力，氫醌可以產生炎癥后黑色素沉著過度和黃褐病現象。

在延長使用高濃度的氫醌之后可能發展局部的刺激和皮炎[“N-acetyl4S?cysteaminylphenol?as?a?new?type?of?depigmentingagent”Jimbow?K.Arch.Dermatol.1991Oct；127(10)：1528-1534]。

使用氫醌的治療可能伴隨著可以引起炎癥前的色素沉著過度的刺激。刺激的發生取決于氫醌濃度。后者對于10％濃度是足夠高的，并且對于具有5％劑量的制劑大大地降低，并且在2％濃度是幾乎為零的[“Lesagents?chimiques?dépigmentants”JP.Ortonne?Ann.Dermatol.Venerol.1986，113：733-736]。

選擇的蓋侖制劑形式因此可以在使這些作用減到最少中起主要的作用。

因此，酚衍生物，特別地氫醌或者白藜蘆醇適合以溶解在配制劑中的形式進行配制，該配制劑可以避免亞硫酸鹽的存在和/或可以將使用抗氧化劑限制到最小。

在現有技術中描述的無水組合物中，氫醌在被加入到無水制劑的余下部分內之前通常溶于醇的或者二醇的溶劑。

這是尤其在專利申請US2006/0120979中的情況，其描述了包含氫醌和由無水溶劑和高分子量硅酮化載體形成的無水基料的組合物。在這種情況下，將氫醌溶于優選地選自一元醇(如異丙醇)、二元醇(如二醇)和三元醇(如丙三醇)的溶劑中。這些組合物不包含亞硫酸鹽，但是需要足夠大量的親脂性抗氧化劑。其理由是，在這種介質中，氫醌仍然經歷降解，該降解是比在水中更不明顯的但是足夠大以需要存在比例為相對于該組合物的重量的0.75重量％的親脂性抗氧化劑。