[發明專利]具有提高的藥物動力學性能和藥效學性能的依托咪酯類似物

有效

• 申請號: 200980119956.0
• 申請日: 2009-03-31
• 公開（公告）號: CN102046607A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 道格拉斯·E·雷恩斯;斯圖爾特·A·福曼;基思·W·米勒;賽德·肖卡特·侯賽因;約瑟夫·F·科藤
• 申請（專利權）人: 通用醫療公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;C07D233/56;A61P23/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;王維玉

相關申請的交叉引用

根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求2008年3月31日提交的美國臨時申請No.61/040,911的優先權，該申請的內容整體并入本文作為參考。

政府支持

本申請的主題是在來自美國國立衛生研究院GM058448的支持下做出的。美國政府對本發明享有一定的權利。

技術領域

本發明涉及具有提高的藥物動力學性能和藥效學性能的依托咪酯類似物及其作為麻醉劑的用途。

背景技術

僅在美國，每年給予近三千萬支全身麻醉劑。所有全身麻醉劑在需要產生麻醉作用的濃度都產生潛在的嚴重副作用，有時產生致命性的副作用。特別值得關注的是對于心血管功能和呼吸功能的抑制作用(depression)，該抑制作用可能危及生命，尤其是對于老年患者、病患和外傷患者。幾乎所有的全身麻醉劑都引起這些有害的副作用，從而解釋了為什么在任何類別的治療藥物中，麻醉劑具有最低的治療指數(LD₅₀/ED₅₀)。因此，開發更安全、具有更少副作用的麻醉劑具有很高的價值。

依托咪酯(3-(1-苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)是一種基于咪唑的速效靜脈注射鎮靜催眠藥，這種藥可用以誘導并保持全身麻醉或清醒性鎮靜(conscious?sedation)。它以兩種對映異構體形式存在；然而，所述的(R)-對映異構體是比(S)-對映異構體強效約十倍的麻醉劑。所述(R)-對映異構體是臨床使用的對映異構體(參見結構1，如下)。在水溶液的游離濃度(free-aqueous?concentration)為約2μM時，(R)-對應異構體誘導了蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S.S.等，J?Med?Chem，46：1257-1265(2003))以及人反應性的消失(Arden，J.R.等，Anesthesiology，65：19-27(1986))。

結構1：(R)-依托咪酯(3-(1-苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)

在分子水平存在令人信服的證據：通過增強含有β₂亞基或β₃亞基的GABA_A受體的功能，依托咪酯產生麻醉作用。依托咪酯使低濃度激動劑引發的GABA受體介導的電流增大，但卻使高濃度激動劑引發的電流最低限度地增大。這使得激動劑的濃度-響應曲線左移(降低激動劑的EC₅₀)。在不存在激動劑時，依托咪酯還直接活化GABA_A受體。

與其他全身麻醉劑相比，依托咪酯具有異乎尋常高的治療指數；在動物體內，(R)-依托咪酯的治療指數是26.4，相比之下，硫噴妥(thiopental)和丙泊酚(propofol)的治療指數分別為4.6和3.1(Janssen，P.A.，Arzneimittelforschung，21：1234-1243(1971)；Glen，J.B.，Br?J?Anaesth，52：731-742(1980)；Zhou，Anesth?Analg，102：129-134(2006))。依托咪酯提供了相對大的安全限度(safety?margin)，這可能反映出其對心血管功能和呼吸功能的影響較小。依托咪酯提供了血流動力學穩定性，至少部分是由于其對交感傳出(sympathetic?outflow)和自主反射(autonomicreflex)缺乏抑制作用(Ebert，T.J.等，Anesthesiology?76：725-733(1992))。相反，丙泊酚和硫噴妥降低交感傳出，使自主反射遲鈍并直接損壞心肌收縮性(Mazerolles，M.，Fundam?Clin?Pharmacol，10：298-303(1996))。這些作用甚至在健康患者(healthy?patient)的體內產生心血管抑制。由于(R)-依托咪酯對心血管功能和呼吸功能影響較小，它已成為麻醉師、重癥監護醫師和急診室醫師用于病患、老年患者或外傷患者的首選麻醉劑。然而，由于其對腎上腺皮質類固醇合成的抑制作用非常強效且時間長，這種熱情得以緩和，其臨床應用受到限制。