[發明專利]使用TGF-β受體抑制劑或活化素樣激酶(ALK)5抑制劑A-83-01和SB-431542治療眼病與傷口愈合癥狀的方法

無效

• 申請號: 200980119938.2
• 申請日: 2009-05-29
• 公開（公告）號: CN102083439A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: H·納卡穆拉;B·Y·J·T·岳
• 申請（專利權）人: 薩馬保健系統有限責任公司
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 關立新;劉健

本申請要求于2008年5月30日提交的美國臨時專利號為61/057,461的優先權。

本發明的研究得到了美國健康援助基金會G2006-014和美國國家眼科研究所EY0?1792的資金支持。政府擁有本發明一定的權利。

背景技術

眼部纖維化創傷反應是視力受損和失明的主要原因，尤其是作為青光眼手術治療后的結果。在美國青光眼是引起失明的主要原因，在2000年，美國有250萬人以及全球6500萬人受到該疾病侵襲。青光眼是以視神經頭和神經損傷，和視力喪失為特征的疾病。青光眼的主要危險因素之一是眼房水外流通道異常造成的高眼壓(IOP)。當藥物治療不能夠完全地控制IOP時通常采取青光眼過濾外科手術(GFS)。

嚴重的術后疤痕形成往往導致GFS的失敗。使用抗代謝藥物如絲裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶作為結膜抗疤痕治療對許多的患者有效，然而他們這樣的治療同時會引起廣泛的細胞死亡，并與嚴重的和潛在的致盲并發癥相關，如低眼壓性黃斑部病變和感染。因此，對其他抗瘢痕化的方法進行了研究。特別是，轉化生長因子β(TGF-β)及其通路已成為一個術后抗疤痕治療的靶點。

附圖簡要說明

附圖并入說明書并且是說明書的一部分，表明不同的實例系統、方法等，用于描述本發明各個方面的不同實施例。可以理解，圖中，附圖單元的范圍(如，箱、盒組或其他形狀)代表一種劃分的示例。本領域普通技術人員容易明白，一個單元可以設計成多種單元或多個單元可以作為一個單元設計。作為另一個單元內部組件的單元可作為外部組件應用，反之亦然。此外，單元可能未按比例繪制。

圖1是在青光眼過濾外科手術中的人眼部的側視圖。

圖2是顯示ALK-5抑制劑A-83-01對培養的兔結膜下成纖維細胞TGF-β信號水平的影響的圖。

圖3是顯示ALK-5抑制劑SB-431542對培養的兔結膜下成纖維細胞TGF-β信號水平的影響的圖。

圖4的蛋白質印跡圖片顯示了培養的兔結膜下成纖維細胞經過ALK-5抑制劑A-83-01和SB-431542處理后的結締組織生長因子(CTGF)的表達。

圖5的蛋白質印跡圖片顯示了培養的兔結膜下成纖維細胞經過ALK-5抑制劑A-83-01和SB-431542處理后的纖維連接蛋白和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達。

圖6的免疫熒光檢測圖片顯示了培養的兔結膜下成纖維細胞經過ALK-5抑制劑A-83-01和SB-431542處理后的CTGF，纖維連接蛋白和α-SMA的表達。

圖7的相差顯微鏡檢查圖像顯示了培養的兔結膜下成纖維細胞經過ALK-5抑制劑A-83-01和SB-431542處理后的成纖維細胞形態學。

發明詳述

本申請披露了一種預防和治療哺乳動物眼病和青光眼過濾外科手術后疤痕形成的方法。優選地，該方法可用于治療正處于青光眼過濾外科手術或術后的病人。在青光眼過濾外科手術中(GFS)，建立了一個新的排水部位，以促進來自眼睛液體的排出，從而降低了眼內壓。如圖1所示，人眼的結構包括結膜12，小梁網14，虹膜16，眼角膜18，視網膜24，和晶狀體26，以及其他結構。

在GFS中，代替引流至眼部的正常排水部位(小梁網)14，眼房水被排入一個創建于眼結膜12之下的新的“空間”。為了做到這一點，在眼白部分建造一個小瓣。接著創造出一個新的排水通道28，位于通道開口20和稱之為過濾氣泡22的水泡之間。前房和后房中的液體稱為房水，其接著通過新的排水通路28排入水泡22，進而被眼部周圍的血管吸收。水泡22和/或新的排水通路28可能形成疤痕和關閉進而阻止了眼房水的正常排水，稱之為水泡破裂。

轉化生長因子-β(TGF-β)是傷口愈合反應的一種重要介質。在眼部，TGF-β涉及引起激光手術后的角膜混濁和青光眼過濾外科手術后的疤痕形成。此外，TGF-β的上調與增生性玻璃體視網膜病變(PVR)有關，這是視網膜脫離外科手術失敗的主要原因。

活化素受體樣激酶(ALK)5抑制劑可阻斷TGF-β信號通路，因此，可用于防止包括GSF，玻璃體視網膜手術，角膜外傷的治療，和LASIK在內的眼部手術后的角膜混濁和疤痕形成。此外，ALK-5抑制劑的使用可以減少伴隨當前抗疤痕形成用藥產生的副作用，如出血，感染，腫脹，疤痕形成，視網膜脫離，眼瞼下垂，復視，視力喪失，甚至失明。最后，ALK-5抑制劑在人眼部的局部應用可降低與青光眼有關的眼內壓。

在一個實施例中，可以使用下列的一個或多個化合物。本申請提供了供選擇的指定制造商。這些化合物可購自Sigma，P.O.Box?14508，St.Louis，Missouri。