[發明專利]喜樹堿衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 200980119240.0
• 申請日: 2009-05-22
• 公開（公告）號: CN102046634A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 豐田麻子;永井葉月;G·N·旺約伊科
• 申請（專利權）人: 美露香株式會社;四川協力制藥有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;B01J23/755;C07B61/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 蔡曉菡;李炳愛

技術領域

本發明涉及通過喜樹堿或喜樹堿衍生物的選擇性氫化制備對應的1,2,6,7-四氫化合物的制備方法。該1,2,6,7-四氫化合物例如可以用作10-羥基-20-(S)-喜樹堿的合成前體。

背景技術

10-羥基-20-(S)喜樹堿已知其本身具有藥理活性(例如參照非專利文獻1)，此外，可以成為作為伊立替康合成中的重要中間體的7-乙基-10-羥基-20-(S)-喜樹堿的合成原料。非專利文獻1中，10-羥基-20(S)-喜樹堿以通過喜樹堿-1-氧化物的光反應的兩階段的步驟制備。此外也提出了通過使用選自四乙酸鉛、CAN(硝酸鈰銨)、弗里米鹽(亞硝基二磺酸鉀(KSO₃)₂NO)、鉻酸或其酸酐、重鉻酸鹽、高錳酸鉀、氯化鐵和二乙酸亞碘酰苯中的氧化劑將1,2,6,7-四氫-20(S)-喜樹堿氧化來制備10-羥基-20-(S)-喜樹堿的方法(專利文獻1、專利文獻2)。專利文獻1中記載了，作為起始原料的1,2,6,7-四氫-20(S)-喜樹堿通過在乙酸中或二????????????????????????????????????????????????烷-乙酸中，將20-(S)-喜樹堿在鉑催化劑的存在下，在常壓、常溫下氫化來得到。

另一方面，專利文獻2中，談及專利文獻1記載的方法，指出“但是，這種方法由于氫化的產物具有反應性的事實，不能充分令人滿意。因此，氫化在制備所需的四氫喜樹堿產物之后仍然繼續進行，形成過度還原產物。進一步地，大氣壓以上的氫壓的使用，在上述公開公報中未得到公開，但是從更迅速地得到反應物和/或提高喜樹堿起始物質的轉化率的觀點考慮優選，然而另一方面，這種壓力進一步增加過度還原產物的形成，因此發現利用該公開公報的方法時，未必能有效地使用。”專利文獻2中，為了改善這種專利文獻1中記載的氫化方法的缺點，提出在進行該氫化時，在選自氫化催化劑毒物中的二甲基亞砜等氫化催化劑調整劑的存在下使用貴金屬催化劑，或例如將5%鉑/硫化碳等特殊載體與貴金屬催化劑組合來使用。

同樣地公知通過使7-乙基-20-(S)-喜樹堿在選自氫化催化劑毒物中的二甲基亞砜等氫化催化劑調整劑的存在下與氫和貴金屬催化劑接觸來得到7-乙基-1,2,6,7-四氫-20-(S)-喜樹堿(參照專利文獻3)。

而且報告了對于稱為具有喹啉骨架的喜樹堿的選擇性氫化反應的模型反應的對喹啉的氫化使用多種多樣的多相催化劑的反應進行研究的結果(非專利文獻2)。該文獻中暗示，為了與專利文獻2和3中記載的喜樹堿類的選擇性氫化整合，僅選擇性地將喹啉的雜環(吡啶環)氫化，在使用貴金屬催化劑和鎳催化劑時，有必要并用硫化合物(例如CS₂、H₂S)或CO。

[專利文獻1]?日本特開昭59-5188號公報

[專利文獻2]?日本專利第2848958號公報的特別是第23欄1-28行

[專利文獻3]?日本特表2007-501275號公報

[非專利文獻1]?Sawada?et?al.,?Chem.?Pharma.?Bull.?39(12)3183-3188(1991)

[非專利文獻2]?Shaw?et?al.,?J.?Heterocyclic?Chem.,?24,?1477-1483(1987)。

發明內容

以往的喜樹堿的氫化都是使用昂貴的鉑等貴金屬催化劑，而且例如專利文獻1中記載的方法中公開了可以在常壓、常溫下實施氫化反應，但是存在所需的四氫喜樹堿生成后繼續還原，形成過度還原產物的問題。

因此，利用作為其改良方法提出的專利文獻2和3中記載的方法時，通過共存二甲基亞砜等氫化催化劑調整劑等，可以抑制或避免過度還原產物的形成的同時實施氫化反應。但是，有必須使用與通常相比非常多(相對于基質約為50重量%)的貴金屬催化劑的問題。進一步地，對這些還原反應重新試驗后確認，即使在共存氫化催化劑調整劑的情況下，也難以控制反應，容易由于攪拌效率、反應壓力或反應溫度而產生過度反應等。

因此，必需可以以商業規模使用的廉價且容易控制反應的1,2,6,7-四氫-20-(S)-喜樹堿衍生物的合成方法。

為了解決上述課題，本發明人進行深入研究后意外地發現，在鎳催化劑的存在下使喜樹堿或喜樹堿衍生物與氫接觸時，無需共存上述硫化合物等即可有效地制備1,2,6,7-四氫喜樹堿或1,2,6,7-四氫喜樹堿衍生物。