[發(fā)明專利]用于口服藥劑的穩(wěn)定脂質(zhì)組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980119056.6
• 申請(qǐng)日: 2009-03-26
• 公開（公告）號(hào): CN102046202A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薩蒂什·阿索特拉;高深;阿夫拉漢姆·亞科比;丹尼爾·A·莫羅斯;耶日·扎迪科維奇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 塔羅制藥北美有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/44
• 分類號(hào): A61K47/44;A61K9/16;A61K31/47;A61K47/34;A61P11/06
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及改善的液體藥物劑型(制劑，配方)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種包括活性劑(活化劑)的組合物，其中活性劑溶解在包含甘油三酯的載體(媒介物，vehicle)中。

背景技術(shù)

藥物劑型中的許多組分，包括活性劑，都是化學(xué)不穩(wěn)定的。在諸如UV光、熱、氧、和/或水或濕氣因素的存在下可以發(fā)生降解。結(jié)果，許多藥物劑型的遞送方式受到限制。例如，一些劑型要求劑量以固體劑量形式(固體劑型)存在，例如片劑或膠囊，這不適合于幼童和其它患者。一些固體劑型必須在打開該劑型的容器之后幾分鐘內(nèi)服用，并且在該時(shí)間之后任何未用部分必須丟棄。其它劑型必須與載體(carrier)一起給予，例如少量選擇的軟食品。這樣的限制可以導(dǎo)致降低的患者依從性，以及藥物浪費(fèi)。

孟魯司特是可用來治療哮喘的白三烯受體拮抗劑。Alsarra，I.，Saudi?Pharm.J.12：4，136-43。不希望受到特定理論的約束，但據(jù)信孟魯司特是通過結(jié)合至半胱氨酰白三烯受體CysLT₁起作用的，導(dǎo)致支氣管收縮和肺組織中的炎癥減少。它不與茶堿相互作用，也不與許多其它哮喘和過敏藥物相互作用。參見DrugBank(可在www.drugbank.ca上獲得)。相對(duì)于其它哮喘藥物例如皮質(zhì)類固醇，它具有的優(yōu)點(diǎn)在于可以口服給予，因此提供了更大的依從性。

不幸地，含有孟魯司特的先前劑型都遭受快速降解。可以認(rèn)為在諸如UV光、熱、氧化劑、和/或水或濕氣的因素的存在下可發(fā)生降解，并導(dǎo)致諸如相應(yīng)亞砜的副產(chǎn)物的形成。參見，例如美國(guó)專利公開號(hào)2007/0184101。結(jié)果，目前商購(gòu)的孟魯司特劑型是片劑，或要求在打開容器之后15分鐘內(nèi)給予劑量，并且該時(shí)間之后任何未用的部分必須丟棄。另外，該藥物必須與載體一起給予，并且僅允許少數(shù)載體：用于幼兒的冷的或室溫嬰兒配方乳或母乳，或一匙冷的或室溫蘋果醬、胡蘿卜、米飯或冰淇淋。這樣的限制可以導(dǎo)致降低的患者依從性，以及藥物浪費(fèi)。

因此，存在開發(fā)可使例如孟魯司特的特別不穩(wěn)定的活性劑，以及藥物組合物的其它組分穩(wěn)定的載體的持續(xù)需要。

發(fā)明內(nèi)容

本文披露的本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法滿足對(duì)于可使諸如孟魯司特鈉的特別不穩(wěn)定的活性劑穩(wěn)定的載體的需要。

在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于口服給藥的藥物組合物。該藥物組合物可以包括特別不穩(wěn)定的活性劑、包含液體甘油三酯和干燥劑的穩(wěn)定載體(或包含液體甘油三酯的穩(wěn)定載體和干燥劑)。在一些實(shí)施方式中，該組合物可穩(wěn)定儲(chǔ)存較長(zhǎng)一段時(shí)間，而活性劑基本沒有降解。該液體甘油三酯可以包括，例如，中鏈甘油三酯。該活性劑可以懸浮或溶解在載體中。在一些實(shí)施方式中，該甘油三酯具有小于約0.01％的含水量。該活性劑可以為，而不限于氯林肯霉素(克林達(dá)霉素)、蘭索拉唑、阿倫膦酸鹽(alendronate)、尼普拉嗪(煙酰哌嗪)、扎非司特、普侖司特和/或孟魯司特，包括衍生物形式，例如孟魯司特鈉。當(dāng)在約20℃至約25℃的溫度下儲(chǔ)存時(shí)，該組合物可穩(wěn)定存儲(chǔ)很長(zhǎng)一段時(shí)間，例如，至少約10周，至少約1年，或至少約2年。

在一些實(shí)施方式中，該藥物組合物包括包含干燥劑的穩(wěn)定固體載體中的特別不穩(wěn)定的活性劑，其中該組合物適合于與包含中鏈甘油三酯的液體載體結(jié)合。這些實(shí)施方式中的活性劑可以是，例如孟魯司特鈉，并且該干燥劑可以是，例如，噴霧干燥的和/或粒狀甘露醇。該組合物也可以包含，例如硅膠，如膠體二氧化硅。該穩(wěn)定載體可以是顆粒的形式，例如包衣顆粒。包衣顆粒的包衣在室溫下可提供更大的穩(wěn)定性，并且可以包括這樣的材料，該材料包括，例如，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、堿性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(basic?butylated?methacrylate?copolymer)、甲基丙烯酸季銨鹽共聚物(季銨基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸銨酯共聚物，ammonio?methacrylate?copolymer)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散體、甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素包衣，以及它們的組合。在一些實(shí)施方式中，該顆粒或包衣顆粒還可以用于也包含中鏈甘油三酯的重配組合物中。該重配組合物中的中鏈甘油三酯可以具有小于約0.01％的含水量。該重配組合物也可以包括抗氧化劑。