[發(fā)明專利]包含氨基環(huán)己烷衍生物和環(huán)糊精的包合物的藥物組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980118957.3
• 申請(qǐng)日: 2009-06-25
• 公開（公告）號(hào): CN102046204A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·普利特;B·普爾曼;A·斯扎雷克-福瑞爾;B·哈普特梅爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 莫茨藥物股份兩合公司
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/13;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/12
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 殷駿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有1-氨基環(huán)己烷衍生物和環(huán)糊精的藥物組合物，該組合物表現(xiàn)有利的安全性、方便性、及劑量特性。本發(fā)明的組合物在治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病和病癥(包括涉及認(rèn)知功能損害或癡呆的那些，例如阿爾茨海默病)方面具有特殊的應(yīng)用。

背景技術(shù)

癡呆癥通常定義為智力功能及其他認(rèn)知技巧的慢性退化嚴(yán)重到足以干擾日常生活活動(dòng)的執(zhí)行能力。阿爾茨海默病為一種形式的癡呆癥，其特征在于“...進(jìn)行性、無法改變的認(rèn)知功能喪失，與大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)中過多老年斑塊有關(guān)，該斑塊還含有β-淀粉樣蛋白及由τ蛋白質(zhì)所組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)”(Merck?Manual，2004)。阿爾茨海默病發(fā)生于女性大約為男性的二倍，且其造成老年人＞65％的癡呆癥病例。約15％病例同時(shí)存在血管性癡呆癥與阿爾茨海默病。

據(jù)信阿爾茨海默病代表第四種最常見的醫(yī)學(xué)死亡原因。該疾病的流行性對(duì)65歲以上者為每5年會(huì)加倍(National?Institute?on?Aging：Prevalence?and?costs?of?Alzheimer’s?disease，Progress?Report?on?Alzheimer’s?Disease，NIH出版No.993616，1998年11月，Polvikoski等人，Neurology，2001，56：1690-1696)。目前阿爾茨海默病影響全球約1千5百萬人(包括所有種族與人種群)，且因?yàn)樵谌丝谥械睦夏耆说南鄬?duì)增加，其流行性可能在未來的二十至三十年內(nèi)增加。

目前，阿爾茨海默病無法治愈，亦即無可行的治療能有效地逆轉(zhuǎn)其癥狀與發(fā)展。然而，有些藥物可減輕與疾病相關(guān)的特定癥狀，并降低護(hù)理的依賴。批準(zhǔn)用以治療阿爾茨海默病的一線藥物為膽堿脂酶抑制劑類的成員，例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、及他克林(tacrine)。

已發(fā)現(xiàn)1-氨基環(huán)己烷例如奈拉美生及其藥學(xué)可接受的鹽可用以治療特別是特定的神經(jīng)疾病中的各種疾病，包括阿爾茨海默病。1-氨基環(huán)己烷例如奈拉美生(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)及其藥學(xué)可接受的鹽揭示于例如U.S.專利號(hào)6,034,134及6,071,966，且表征為低至中度親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA-受體拮抗劑，且認(rèn)為會(huì)選擇性地阻斷與谷氨酸鹽異常傳導(dǎo)有關(guān)的興奮性毒素的效應(yīng)，在與學(xué)習(xí)及記憶有關(guān)的神經(jīng)通道中發(fā)揮不可缺少的作用的神經(jīng)遞質(zhì)，且認(rèn)為其在阿爾茨海默病中起作用。

口服片劑或膠囊代表以口服給藥劑型的最常見類型。通常其用液體吞服，例如水。視特定的配制劑設(shè)計(jì)而定，其也可咀嚼或在給藥前分散于液體中。片劑及膠囊被視為特別方便且具成本效益。

用于口服使用的半固體及液體制劑提供彈性劑量及簡(jiǎn)單吞服的特別優(yōu)點(diǎn)。這兩方面對(duì)阿爾茨海默病的治療具重要性。吞服片劑對(duì)很多年老的阿爾茨海默病患者有困難。可能建議阿爾茨海默病治療的初期階段用彈性劑量，且為了達(dá)到以片劑給藥的劑量降低，片劑必須分成一半、四分之一或甚至更多份，此對(duì)某些病人而言有困難。

液體配制劑也具有特定的缺點(diǎn)。因?yàn)橐后w配制劑含有已經(jīng)溶解的形式的藥物物質(zhì)，化合物的味道與氣味會(huì)比固體劑型(例如薄膜衣片)的情況更易被察覺。若藥物物質(zhì)的味道特別差，例如若其是苦味的或?qū)谇火つび袧蚵樽硇?yīng)，該令人不快的特性對(duì)病人的感受而言，若藥物配制成液體配制劑會(huì)比藥物配制成薄膜衣片或膠囊更為顯著。而且，膠囊化是固體劑型常用的味道遮蔽技術(shù)，要將液體配制劑形式的藥物物質(zhì)膠囊化在技術(shù)上很困難，特別是對(duì)具有顯著水溶性的化合物而言。同樣地，具有令人不悅氣味的化合物也會(huì)難以配制成可口的液體制劑。視化合物的味道和/或氣味的強(qiáng)度而定，依賴加入甜味料及調(diào)味劑可能不足以產(chǎn)生可接受的水性或半固體配制劑。

同樣地，固體配制劑，其并非意為直接吞服，而是分散于例如水或唾液的液體中，不能容易地與含有不好的味道或氣味的活性化合物配制。

常規(guī)的水性液體配制劑也會(huì)有其他缺點(diǎn)，包括其增強(qiáng)藥物物質(zhì)的化學(xué)分解的可能性，例如經(jīng)由水解，因此導(dǎo)致降低藥物產(chǎn)品的保質(zhì)期。而且，水性液體配制劑的微生物學(xué)穩(wěn)定性通常比固體劑型的差，例如片劑或膠囊，所以通常需要將防腐劑摻入水性液體配制劑中。

1-氨基環(huán)己烷類例如奈拉美生及其藥學(xué)可接受的鹽表現(xiàn)受質(zhì)疑的味道及氣味特性，并限制常規(guī)液體或半固體配制劑的接受性程度，且原可受益于液體配制劑的某些病人可能反而更喜歡服用片劑形式的這些藥物。

因此，對(duì)含有1-氨基環(huán)己烷衍生物的液體和/或半固體配制劑例如奈拉美生及其藥學(xué)可接受的鹽，存在著改善感官特性例如氣味及味道的需要。