[發明專利]磷脂酰肌醇3-激酶的抑制劑

無效

• 申請號: 200980118020.6
• 申請日: 2009-04-14
• 公開（公告）號: CN102083826A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: T·王;A·阿羅諾夫;M·科尼拜斯;F·馬爾泰斯;M·萊德伯爾;A·勒逖蘭;V·馬羅內;D·梅瑟史密斯;K·科特勒爾;G·M·伯特拉;J·H·科姆
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D513/04;A61K31/428;A61K31/4365;A61P37/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

技術領域

本發明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑的化合物。本發明還提供了含有本發明化合物的藥學可接受的組合物，以及在各種病癥的治療中使用這些組合物的方法。

背景技術

PI3K是催化肌醇環的3′-OH上的膜脂質磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以產生PI?3-磷酸鹽[PI(3)P，PIP]，PI?3，4-二磷酸鹽[PI(3，4)P₂，PIP2]和PI?3，4，5-三磷酸鹽[PI(3，4，5)P₃，PIP3]的脂質激酶家族。PI(3，4)P₂和PI(3，4，5)P₃作為各種胞內信號蛋白的補充位點，其依次形成信號復合物，從而將胞外信號傳遞至質膜的細胞質表面。

迄今為止，已經鑒定出了8種哺乳動物的PI3K，包括四種I類PI3K。Ia類包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia類酶都是雜二聚體復合物，其包含與含SH2結構域的p85適配子亞基相關的催化亞基(p110α，p110β或p110δ)。Ia類PI3K通過酪氨酸激酶信號傳遞被激活，并且涉及細胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ還與各種人類癌癥中的腫瘤發生有關。因而，PI3Kα和PI3Kβ的藥物抑制劑對于治療各種類型的癌癥是有用的。

PI3Kγ是唯一的Ib類PI3K成員，由催化亞基p110γ組成，p110γ與p101調節亞基相關。PI3Kγ通過G蛋白偶聯受體(GPCR)經由與雜三聚體G蛋白的βγ亞基的相連而得到調控。PI3Kγ主要在造血細胞和心肌細胞中表達，并且涉及炎癥和肥大細胞功能。因而，PI3Kγ的藥物抑制劑對于治療各種炎性疾病、過敏反應和心血管疾病是有用的。

盡管許多PI3K抑制劑已經研發成功，但是仍然需要另外的化合物來抑制PI3K，以用于治療各種病癥和疾病，尤其是影響中樞神經系統(CNS)的那些。因此，還需要研發另外的用作PI3K抑制劑的能滲透血腦屏障(BBB)的化合物。

發明內容

已經發現了本發明的化合物，及其藥學可接受的組合物，作為PI3K、特別是PI3Kγ的抑制劑是有效的。因此，本發明的特征化合物具有如下通式所示的結構：

或其藥學可接受的鹽，其中R¹和X如本發明中所定義。

本發明還提供了包含通式I的化合物和藥學可接受的載體、助劑或介質的藥物組合物。這些化合物和藥物組合物對于治療各種疾病或減輕其嚴重程度是有用的，這些疾病包括CNS的自身免疫疾病和炎性疾病。

本發明提供的化合物和組合物對于PI3K在生物學和病理學現象中的研究、通過這些激酶介導的胞內信號傳導通道的研究、新型激酶抑制劑的對比評價也是有用的。

具體實施方式

定義和一般術語

除非另有說明，應當使用本文所用的下列定義。出于本發明的目的，化學元素的鑒別按照元素周期表，CAS版，Handbook?of?Chemistry?and?Physics，第75版進行。另外，有機化學的一般原理參見“Organic?Chemistry”，Thomas?Sorrell，University?Science?Books，Sausalito：1999和“March′s?Advanced?Organic?Chemistry”，第5版，Smi?th，M.B.和March，J.編輯，John?Wiley?&?Sons，New?York：2001，其全部內容通過引用并入本文。

如本文所述，本發明的化合物可以如上文一般性描述的那樣，或者例如對本發明具體的類、小類和具體化合物所例舉的那樣，任選被一個或多個取代基取代。應當理解的是，短語“任選被取代的”可與短語“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術語“(被)取代的”無論前面有無術語“任選”，都表示給定結構中的一個或多個氫原子被指定的取代基替代。除非另有說明，任選取代的基團可以在該基團的各個可取代的位置具有取代基。當任意給定結構中一個以上的位置可以被選自指定組的一個以上的取代基取代時，各個位置上的取代基可以相同或不同。