[發明專利]疼痛治療藥

有效

• 申請號: 200980117150.8
• 申請日: 2009-05-14
• 公開（公告）號: CN102026987A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 吉長幸嗣;濱野弘樹;堀井孝幸
• 申請（專利權）人: 善利亞新藥工業股份有限公司
• 主分類號: C07D243/12
• 分類號: C07D243/12;A61K31/551;A61K45/00;A61P25/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 苗堃;趙曦

技術領域

本發明涉及疼痛、特別是對癌性疼痛有用的疼痛治療藥或預防藥。

背景技術

所謂疼痛是指疼痛神經末梢板感知到物理性刺激、或由疼痛物質引起的化學性刺激，大腦將其識別為疼痛的結果。這種“疼痛”是最降低QOL的因素之一。疼痛以其成因為基準進行分類，可大致分為傷害感受性疼痛、神經源性疼痛以及心理性疼痛三類。所謂傷害感受性疼痛，是由傷害感受器感受到的疼痛，產生于組織傷害、或有傷害可能性的傷害刺激施加到活體的時候。另外，所謂神經源性疼痛，是神經系統的原發性損傷或其功能異常引起的，或者是由其引起的疼痛，有時基于末梢性和中樞性的損傷。此外，所謂心理性疼痛，是未看出符合疼痛的病變、無法進行解剖學說明的疼痛。

作為因傷害感受性疼痛導致的疼痛，代表性的有肌肉痛、關節痛、頭痛、口腔面部痛、內臟痛。作為因神經源性疼痛導致的疼痛，有糖尿病或酒精依賴癥患者的疼痛、抗癌劑的副作用(順鉑、紫杉醇、長春新堿等)、術后痛、假肢痛、帶狀皰疹后痛、三叉神經痛、中樞性神經痛等。

有報道稱：在初期患者中有30％感到癌性疼痛，在末期患者中有70％感到癌性疼痛(非專利文獻1)。癌性疼痛是混合存在所述疼痛分類中的傷害感受性疼痛和神經源性疼痛的疼痛，以下例示的多個因素都與其相關，具有復雜的構成。

初期，以原因是癌病變的疼痛為中心(起因于骨轉移、神經壓迫、血流障礙的疼痛、對內臟器官的癌浸潤、腦內轉移)，但隨著病癥的發展，出現了與全身衰弱關聯的疼痛(褥瘡、肌肉痙攣、便秘)。另外，還發生異常性疼痛(allodynia：因通常不引起疼痛的刺激而引起的疼痛)，所以癌的疼痛管理在癌治療方面成為了重要的課題。

WHO(世界衛生組織)確定了以阿片類鎮痛藥為中心的疼痛治療的國際基準(非專利文獻2)。按照此基準的治療法成為了癌性疼痛治療的主流。

其是從非阿片類鎮痛藥、弱阿片類鎮痛藥、到強阿片類鎮痛藥3個階段替換的給藥方法。另外，根據需要可合用抗抑郁藥、抗痙攣藥、局部麻醉藥、糖皮質激素、神經藥物、抗組胺藥等鎮痛輔助藥。

作為非阿片類鎮痛藥，主要使用NSAID、對乙酰氨基酚。另外，作為弱阿片類鎮痛藥使用可待因，作為阿片類鎮痛藥，使用嗎啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡、氫嗎啡(ヒドロモルフィン)、左啡諾、羥考酮、芬太尼等。

但是，已知非阿片類鎮痛藥NSAID作為副作用容易發生胃腸損害或腎損害。另外，還知道阿片類鎮痛藥嗎啡作為代表性的副作用有便秘、惡心、嘔吐等，還有由于突然中止給藥或減少給藥量而帶來戒斷癥狀(非專利文獻3)。

另一方面，在癌性疼痛中也包含神經源性疼痛，由于其是末梢神經或中樞神經受到傷害而發生的疼痛，所以阿片類很難起效(阿片類拮抗性)。另外，在嗎啡慢性給藥時，膽囊收縮素(CCK)或神經肽Y(NPY)等抗阿片類物質增強，強烈地抑制嗎啡鎮痛作用。因此，嗎啡的鎮痛效果下降，形成鎮痛耐藥性(非專利文獻3)，成為疼痛管理的巨大障礙。

現狀是合用抗痙攣藥或抗抑郁藥等抑制神經傳導的鎮痛輔助藥。這些鎮痛輔助藥雖然不能說顯示極好效果，但對于陣發性疼痛或因疼痛而出現的抑郁狀態可期待效果(非專利文獻3)。

但是，無論哪一個都沒有令人滿意的治療效果，所以需要開發出副作用少的鎮痛藥來代替現有的非阿片類鎮痛藥、阿片類及鎮痛輔助藥。

如前述，嗎啡的鎮痛效果通常因抗阿片類物質而被部分拮抗，嗎啡耐藥性的形成、依賴性的形成機理之一是與抗阿片類物質相關的。因此，可以想到：是否通過使用具有拮抗抗阿片類作用的物質就能夠抑制嗎啡耐藥性的形成。

例如，報道了有中樞轉移性的CCK2受體拮抗劑L-365260(苯并二氮雜系化合物)抑制大鼠神經源性疼痛模型中的嗎啡耐藥性形成(非專利文獻4)。另外，報道了L-365260或CI-988(是CCK的C端五肽衍生物，已知用作強效的CCK2受體拮抗劑)在因熱刺激引起的小鼠傷害感受性疼痛方面，抑制嗎啡耐藥性形成(非專利文獻5、非專利文獻6)。

此外，報道了在大鼠神經損傷模型中，L-365260增強了嗎啡對熱刺激引起的傷害感受性疼痛的鎮痛效果(非專利文獻7)，CI-988增強了嗎啡對福爾馬林的化學刺激引起的小鼠傷害感受性疼痛的鎮痛效果(非專利文獻8)。另外，報道了在大鼠神經源性疼痛模型中，L-365260增強了嗎啡對異常性疼痛的鎮痛效果(非文獻文獻9)。

進而在臨床試驗中，也報道了作為CCK2受體拮抗劑的丙谷胺對于嗎啡在癌性疼痛方面的鎮痛效果顯示出增強效果(非專利文獻10)。