[發(fā)明專利]在鼻炎治療中使用的重組人CC10及其組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980116919.4
• 申請(qǐng)日: 2009-05-12
• 公開（公告）號(hào): CN102292099A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·L·皮倫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 科拉森斯公司
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61P11/02;A61P31/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 陳慧珍

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

[01]本專利申請(qǐng)主張2008年5月13日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/052861的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容以其整體作為參考并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

[02]本發(fā)明涉及降低患者鼻部通道中氣流阻塞、清除竇感染和減輕患者竇痛的方法。更具體地，本發(fā)明涉及治療患者鼻炎、竇炎和鼻息肉的方法以及對(duì)上述疾病有用的組合物。更具體地，本發(fā)明涉及使用對(duì)上述疾病有用的鼻內(nèi)施用的重組人CC10及其組合物治療上述疾病的方法。

背景技術(shù)

[03]克拉細(xì)胞(Clara?Cell)“10kDa”蛋白(CC10)或子宮球蛋白(UG)是由幾種粘膜上皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞源的其它器官所產(chǎn)生的小型、同型二聚體分泌型蛋白(Mukherjee，1999)。CC10由含有70個(gè)氨基酸殘基的兩個(gè)相同亞基組成，每個(gè)亞基具有“四螺旋束”二級(jí)結(jié)構(gòu)基序，其通過半胱氨酸3和69′，3′和69之間的兩個(gè)二硫鍵反平行取向連接(Matthews，1994；Morize?1997)。含有兩個(gè)二硫鍵的同型二聚體似乎是它的原始、細(xì)胞外活性形式。在人類中，肺是CC10產(chǎn)生的主要位點(diǎn)，但是其它幾個(gè)器官也合成編碼該蛋白的少量mRNA(Singh，1987；Sandmoller，1994)。CC10是抗炎和免疫調(diào)節(jié)蛋白，已對(duì)CC10與其它蛋白質(zhì)、受體和細(xì)胞類型之間的相互作用進(jìn)行了鑒定(在Mukherjee，2007、Mukherjee，1999和Pilon，2000中綜述)。已經(jīng)在具有一定程度炎癥特征的多種臨床病況的多種組織和液體樣本中以及在患有伴復(fù)發(fā)性竇炎和鼻息肉的慢性鼻炎患者中(Liu，2004)發(fā)現(xiàn)了低水平的CC10蛋白或mRNA，其中所述炎癥包括哮喘(Lensmar，2000；Shijubo，1999；Van?Vyve，1995)、肺炎(Nomori，1995)、閉塞性細(xì)支氣管炎(Nord，2002)、結(jié)節(jié)病(Shijubo，2000)。肺上皮細(xì)胞是內(nèi)源CC10的體內(nèi)主要來源，它們?cè)谶@些病況中經(jīng)常受到不良影響，減少或甚至消除(Shijubo，1999)。的確，CC10似乎是特定組的無纖毛呼吸上皮細(xì)胞和相關(guān)結(jié)構(gòu)發(fā)育所需的自分泌和/或內(nèi)分泌物(Castro，2000)。因此，仍不了解CC10缺乏是炎癥和/或所述病況的原因還是結(jié)果。

[04]已知鼻部通道中的氣流阻塞以及竇痛和壓迫是引起患有過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、竇炎和鼻息肉的人明顯病狀的原因。鼻炎是鼻咽腔中鼻部通道和竇的炎癥。有兩類鼻炎，即過敏性和非過敏性鼻炎。非過敏性鼻炎是由于病毒、細(xì)菌或其它感染，由于暴露于吸入化學(xué)品或其它刺激物造成的，或者可以是自發(fā)的，而過敏性鼻炎是由于暴露于吸入變應(yīng)原所造成的。過敏性鼻炎可以是季節(jié)性的，如對(duì)樹木或青草花粉的過敏；或者它可以是常年性的，如對(duì)塵螨和常見霉菌的過敏。鼻炎的嚴(yán)重程度范圍從由于瘙癢、噴嚏和鼻涕所造成的持續(xù)幾小時(shí)的輕度季節(jié)性不適，到通常與復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染有關(guān)的疼痛并且使人衰弱的慢性竇炎。有時(shí)將存在細(xì)菌感染的慢性竇炎稱作慢性鼻竇炎(“CRS”)。CRS導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞和竇組織不可逆地重構(gòu)和瘢痕形成。鼻組織的這些永久性改變導(dǎo)致了惡性循環(huán)，其中抵御感染(病毒和細(xì)菌感染)的能力的降低以及清除吸入的變應(yīng)原和刺激物的能力的降低導(dǎo)致了更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重了重構(gòu)和纖維化以及更嚴(yán)重或持久的感染。理論上，不存在感染時(shí)，炎癥是可逆的，并且一旦從局部組織清除刺激物、病原體或變應(yīng)原后應(yīng)立即消失。因此，從季節(jié)性或輕度鼻炎轉(zhuǎn)變?yōu)镃RS在很大程度上可以歸因于長期暴露于常年性變應(yīng)原和/或發(fā)炎的鼻和竇組織的復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染，從而使得即使在原始鼻炎刺激(變應(yīng)原或刺激物)消除很長時(shí)間后仍持續(xù)感染。的確，當(dāng)炎癥反應(yīng)從變應(yīng)原刺激的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥敬碳さ姆磻?yīng)時(shí)，導(dǎo)致慢性鼻炎的常年性過敏患者經(jīng)常經(jīng)歷復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染(竇炎)。這些是具有嚴(yán)重持續(xù)性鼻竇炎CRS疾病和具有最高發(fā)病率的患者。不論是過敏性還是非過敏性慢性鼻炎，它們均導(dǎo)致在鼻部通道中產(chǎn)生過量粘液和鼻部通道腫脹，從而損害呼吸、破壞睡眠并易患復(fù)發(fā)性細(xì)菌竇感染。在該疾病中，竇痛和壓迫導(dǎo)致顯著病況。不論是急性還是慢性細(xì)菌感染均加重了這些癥狀。在最嚴(yán)重的情況下，鼻息肉在鼻腔導(dǎo)氣管中生長并緩慢堵塞導(dǎo)氣管。這些息肉是竇組織的非惡性贅疣，并且只可以通過竇剝脫術(shù)去除。由于每次去除后，息肉會(huì)重新生長，因此鼻息肉患者可能要定期進(jìn)行竇剝脫術(shù)。