[發明專利]免疫調節劑顆粒和治療方法

在審

• 申請號: 200980116881.0
• 申請日: 2009-03-04
• 公開（公告）號: CN102014874A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: B·哈比;A·墨菲;J·金迪;J·懷特;S·羅思;A·加羅維;L·科普
• 申請（專利權）人: 流體科技公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;林毅斌

相關申請的交叉引用

本申請要求于2008年3月4日申請的美國臨時專利申請號61/068,227的權益，所述臨時專利申請通過引用全部結合到本文中。

本發明的技術領域

在某些實施方案中，本發明涉及由快速、無細胞生產工藝制備的合成疫苗納米粒。更具體地講，在某些實施方案中，所述納米粒包括抗原和/或免疫增強劑。

發明背景

對于包括瘧疾、結核病、炭疽病、土拉菌病、布氏菌病、丙型肝炎感染、組織胞漿菌病、球孢子菌病、病毒性出血熱、腺鼠疫、病毒性腦炎、黃熱病和病毒性及細菌性腸胃炎在內的許多傳染性疾病而言，仍然沒有可用的或有效的疫苗。需要新疫苗以對付這些疾病。另外，在抗原變異性和免疫力類型上的挑戰也需要新的方法。

在任何適合用做疫苗的組合物中，構象完整性和免疫原性表位和抗原位點的完整保留是必不可少的。在這些分子和化合物的結構構型、化學電荷或空間定向上的改變可能會導致抗原活性和用途的部分或完全喪失。主要需要考慮的是疫苗中的結合載體顆粒具有最少不良反應并仍促進抗原性化合物與免疫系統間相互作用的能力。在將組合物制備成用做疫苗或用做識別特異性受體的生物材料的綴合物時，所有這些因素都得考慮到。

為了誘導針對給定抗原的強免疫應答，需要蛋白質、佐劑或其它免疫增強劑。為了獲得最佳免疫應答，抗原和免疫增強劑通常必須共同遞送。然而，共同遞送技術包括將這兩種蛋白質融合在一起，這些技術包括以下缺陷：這兩種組分間的物理干擾、每種組分到免疫系統的未受控的呈遞，對可用于該技術的融合蛋白和組合物的限制，等等。

其它技術包括使用含有硫酸鉀鋁、傳統的雙層或多層脂質體、聚合物顆粒和病毒樣顆粒的組合物。這樣的技術具有顯著缺陷，包括理化穩定性、與寬范圍抗原的相容性、不能共同遞送抗原和免疫調節劑，以及因基于細胞或雞胚生產的安全性考慮和重組病毒的風險。因此，需要這樣的新疫苗：所述疫苗能同時提供抗體響應和細胞響應，與寬范圍的抗原相容，能夠共同遞送和具有多價性，并且具有安全和可重現的生產工藝，以確保穩定的產品。

發明概述

依據本發明的實施方案，刺激受試者體內免疫應答的方法包括給予所述受試者多個顆粒，其中每個顆粒都與免疫刺激劑和蛋白質偶聯。在一個實施方案中，所述給予多個顆粒導致的抗體效價比給予不與所述顆粒偶聯的免疫刺激劑和蛋白質所導致的效價高出至少大約10倍。在一個實施方案中，所述多個顆粒的基本上每個顆粒都包含尺寸為大約200nm乘大約200nm乘大約200nm的顆粒。在另一個實施方案中，所述多個顆粒的基本上每個顆粒都包含尺寸為大約2μm乘大約2μm乘大約2μm的顆粒，而且其中所述給予多個顆粒導致的抗體效價比給予不與所述顆粒偶聯的免疫刺激劑和蛋白質所導致的效價高出至少大約100倍。

依據本發明的另一實施方案，刺激受試者體內免疫應答的方法包括將與抗原偶聯的微米尺度顆粒給予所述受試者，其中增加所述微米尺度顆粒的長寬比能增加免疫應答。在一個實施方案中，所述微米尺度顆粒的長寬比為大約3∶1，所述免疫應答比給予長寬比為大約1∶1的顆粒所導致的免疫應答高出大約2至大約3倍。在一個實施方案中，所述微米尺度顆粒包含尺寸為大約1微米乘大約1微米乘大約3微米的顆粒。在另一個實施方案中，所述微米尺度顆粒包含尺寸為大約2微米乘大約2微米乘大約6微米的顆粒。在又一個實施方案中，所述微米尺度顆粒的長寬比為大約10∶1，所述免疫應答比給予長寬比為大約1∶1的顆粒所導致的免疫應答高出大約3至大約4倍。在一個這樣的實施方案中，所述微米尺度顆粒包含尺寸為大約1微米乘大約1微米乘大約10微米的顆粒。

依據本發明的另一實施方案，通過降低由與納米尺度顆粒偶聯的抗原所導致的免疫應答的方法包括增加所述納米尺度顆粒的長寬比。

在本發明的某些其它實施方案中，基本上抑制由給予受試者的免疫刺激劑所導致的免疫應答的方法包括在將所述免疫刺激劑給予所述受試者之前，使所述免疫刺激劑通過非降解性接頭與顆粒偶聯。在一個實施方案中，所述方法導致在將所述免疫刺激劑初次給予所述受試者之后基本上能抑制免疫應答。在另一個實施方案中，所述方法導致在將所述免疫刺激劑加強給予所述受試者之后基本上能抑制免疫應答。

本發明的某些實施方案的疫苗顆粒組合物包括被構造成能以第一速率釋放第一蛋白和以第二速率釋放第二蛋白并且被構造成能以單劑量提供初次效能和加強效能的多個顆粒。

附圖簡述