[發明專利]GnRH相關化合物的組合物及制備方法

有效

• 申請號: 200980116600.1
• 申請日: 2009-05-07
• 公開（公告）號: CN102046192A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: A·李;B·亞當奇克;D·C·庫格蘭;E·奧圖爾;T·W·萊昂納
• 申請（專利權）人: 默里昂研究Ⅲ有限公司
• 主分類號: A61K38/09
• 分類號: A61K38/09;A61K47/06;A61P5/24
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王磊;過曉東

相關申請

本申請要求2008年5月7日提交的美國臨時專利申請序列號61/051,038的35U.S.C.§119(e)下的權益，所述公開全文援引加入本文。

技術領域

本發明總體涉及GnRH相關化合物的組合物及其制備方法。

背景技術

促性腺激素釋放激素(GnRH)是在視丘下部的神經血管末端中合成的神經內分泌肽。GnRH與腦垂體前葉促性腺細胞的膜上的特異性受體選擇性地結合，以刺激促性腺激素、黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的合成與釋放。LH和FSH分別刺激性甾族化合物的性腺生成和配子發生。由于其治療性激素依賴性疾病例如前列腺癌、卵巢癌和乳房癌的能力，GnRH類似物已受到了相當的關注。GnRH類似物通常可以分類為激動劑或拮抗劑。當激動劑以治療劑量使用時，GnRH激動劑可以刺激LH和FSH的產生。GnRH拮抗劑競爭性地阻斷GnRH受體，以抑制生物活性的LH、FSH以及由此生成的性激素。

因為GnRH類似物的治療益處，需要提供適于口服給藥、注射給藥以及其他給藥形式的GnRH類似物的藥物組合物。

發明內容

本發明提供包含治療有效量的一種或多種GnRH拮抗劑，和足量的用于降低所述GnRH拮抗劑的膠凝的至少一種抗膠凝劑的組合物。根據本發明，可以通過合成和/或分離GnRH拮抗劑，來實現降低膠凝。可選地，降低膠凝可以通過在制劑中使用本文所描述的抗膠凝劑來完成。在一些實施方案中，至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽或中鏈脂肪酸的酯、醚或衍生物，并且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度。在一些實施方案中，抗膠凝劑為表面活性劑。在一個實施方案中，抗膠凝劑為中鏈脂肪酸的鹽，并且具有約8至約14個碳原子的碳鏈長度。在另一個實施方案中，至少一種抗膠凝劑選自以下組中：辛酸鈉、癸酸鈉和月桂酸鈉。在一個實施方案中，至少一種表面活性劑為聚山梨酯。

根據本發明的一些實施方案，在存在共溶劑系統的情況下，以使GnRH拮抗劑的膠凝的發生率降低的方式制備GnRH拮抗劑。在另一個實施方案中，共溶劑系統包括水和至少一種與水混溶的溶劑。

在一些實施方案中，GnRH拮抗劑為Acyline。在另一個實施方案中，GnRH拮抗劑選自以下組中：阿巴瑞克(Abarelix)、西曲瑞克(Cetrorelix)、地加瑞克(Degarelix)、加尼瑞克(Ganirelix)、及它們的藥學上可接受的鹽、及其組合。

在本發明的另一個方面，提供了制備GnRH拮抗劑的方法。該方法包括在存在共溶劑系統的情況下制備GnRH拮抗劑，以降低GnRH拮抗劑的膠凝。在一個實施方案中，在制備GnRH拮抗劑的最后步驟期間使用共溶劑系統。

根據本發明的一些方面，提供了一種或多種GnRH拮抗劑的組合物的制備方法。所述方法包括將GnRH拮抗劑與一種或多種抗膠凝劑混合，其中至少一種抗膠凝劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并且具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者為表面活性劑。

附圖說明

以下附圖構成本發明說明書的一部分并被包括以進一步說明本發明的某些方面。通過參考這些附圖中一個或多個并結合本文給出的具體實施方案的詳細描述可以更好地理解本發明。

圖1為描述制備不同acyline批次的表。

圖2顯示不同acyline批次在丙二醇中的9％和16.7％的acyline樣品的外觀。

圖3顯示不同acyline批次在水中的0.5％和1％的acyline樣品的外觀。

圖4(a)顯示不同acyline批次的5mg和10mg劑量的acyline微乳劑的外觀

圖4(b)顯示微乳劑的制劑。

圖5圖示說明含有1％和0％吐溫80的0.1mg/mL的acyline樣品的膠凝的對比結果。

圖6圖示說明含有5mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL和1％吐溫80的0.1mg/mL的acyline樣品的膠凝的對比結果。

圖7圖示說明含有1％和1mg/mL吐溫80的0.1mg/mL和0.01mg/mL的acyline樣品的膠凝的對比結果。

圖8圖示說明含有0.1％、0.5％和1％吐溫80的0.01mg/mL的acyline樣品的膠凝的對比結果。

圖9圖示說明癸酸鈉的濃度和acyline的膠凝之間的相互關系。

圖10(a)說明微乳劑1-55％Capmul?MCM的制劑。圖10(b)說明微乳劑2-45％Capmul?PG-8的制劑。圖10(c)說明微乳劑3-55％Capmul?MCM?C10的制劑。