[發明專利]苯氨基嘧啶衍生物的晶形

無效

• 申請號: 200980116031.0
• 申請日: 2009-03-02
• 公開（公告）號: CN102015681A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: A·K·肯佩拉;S·拉沙康達;B·R·阿迪巴特拉卡里撒亞;N·委卡亞籌德利
• 申請（專利權）人: 納科法爾馬有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/506;A61P35/02
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 姜建成;張廣育

本申請于2009年3月2日作為PCT國際專利申請提交，對于美國之外的所有指定國，申請人均是一家印度公司納科法爾馬有限公司(Natco?Pharma?Limited)，并且僅對于指定國美國，申請人是印度公民Amala?kishan?Kompella、印度公民Bhujana?Rao?Adibhatla?Kali?Satya、印度公民Sreenivas?Rachakonda和印度公民Nannapaneni?VenkaiahChowdary，本申請要求2008年3月4日提交的流水號為12/042,247的美國專利申請和2008年3月4日提交的流水號為12/042,235的美國專利申請的優先權。

技術領域

本發明涉及具體形式的(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)、其制備方法、包含該晶形的藥物組合物以及它們作為人類抗腫瘤劑的用途。式I化合物為如下所示，其也稱為AN-019：

背景技術

在公布于2006年3月16日的WO2006/027795(2005年7月19日提交的PCT/IN05/00243)以及包括美國(公開號：US?2007/0232633)在內的許多其他國家的相應申請的實施例3和4中描述了式I的(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制備及其應用，尤其是作為抗腫瘤劑的應用。在這些公開文本中未討論同質多晶現象。

本發明人驚奇地發現，在特定的條件下可形成式I化合物的新同質多晶形式——在下文中描述為III型晶形，其具有有利的性質。

發明內容

本發明涉及具體形式的(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(式I)、其制備方法、包含該晶形的藥物組合物以及它們作為人類抗腫瘤劑的用途。式I化合物為如下所示，其也稱為AN-019：

在一個實施方案中，本發明涉及(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的III型晶形，其中所述III型晶形具有列于下文表3中的XRPD特征。該晶形可以具有240℃或更高的熔點。所述晶形可以基本上是純的。

在一個實施方案中，本發明涉及一種對需要抗增殖治療的受試者進行治療的方法。所述方法的該實施方案可以包括，向所述受試者給予(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的III型晶形，其中所述III型晶形具有列于下文表3中的XRPD特征。

本發明還涉及一種藥物組合物。所述藥物組合物包括可藥用的賦形劑和(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的III型晶形，其中所述III型晶形具有列于下文表3中的XRPD特征。

本發明還涉及(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的III型晶形——其中所述III型晶形具有列于下文表1中的XRPD特征——用于制備治療腫瘤病癥的抗增殖藥劑的用途。

本發明涉及一種制備(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的III型晶形的方法，其中所述III型晶形具有列于下文表3中的XRPD特征。該方法包括，以乙酸或者二甲基甲酰胺與丙酮、己烷或甲苯的混合物處理I型或II型晶形的式I化合物。該方法還可以包括，隨后以乙酸、丙酮、己烷或甲苯處理已被處理的化合物。

在另一方面，本發明涉及(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的I型晶形，其中所述I型晶形具有列于下文表1中的XRPD特征。

在另一方面，本發明涉及(3，5-雙三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3基-嘧啶-2基氨基)苯基]-苯甲酰胺(式I)的II型晶形，其中所述II型晶形具有列于下文表2中的XRPD特征。

附圖說明

圖1示出了式I化合物的I型晶形的X射線衍射(XRD)圖。2θ值和強度列于表1。

圖2示出了式I化合物的II型晶形的X射線衍射(XRD)圖。2θ值和強度列于表2。

圖3示出了式I化合物的III型晶形的X射線衍射(XRD)圖。2θ值和強度列于表3。

圖4示出了式I化合物的I型晶形的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。