[發(fā)明專(zhuān)利]抑制黑素生成的新組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980114392.1
• 申請(qǐng)日: 2009-04-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102014859A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 格拉薩·拉波索;塞德里克·德勒瓦;達(dá)妮埃爾·滕薩;伊爾瑟·赫貝恩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心;法國(guó)居里學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K8/60
• 分類(lèi)號(hào): A61K8/60;A61K8/73;C12N15/11;A61K31/7088;A61Q19/02;A61P17/00;A61K31/7105
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 張穎;樊衛(wèi)民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及減少黑素細(xì)胞中黑色素合成的組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

在男性中，由黑色素的合成和分布引起的色素沉著在皮膚、毛發(fā)和虹膜的色素上皮中最為顯著。因此，皮膚、毛發(fā)和眼睛的顏色主要取決于存在的色素類(lèi)型及其濃度。這種色素沉著受到許多內(nèi)部和外部因素的調(diào)控，例如暴露于紫外輻射。

黑色素是由黑素細(xì)胞是從酪氨酸(真黑色素)或酪氨酸和半胱氨酸(褐黑素)形成的單體通過(guò)加成或縮合而產(chǎn)生的大分子。合成黑色素或黑素生成的機(jī)制特別復(fù)雜并涉及各種不同的酶，主要是酪氨酸酶和酪氨酸相關(guān)蛋白(酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1或Tyrp-1)。在黑素生成過(guò)程中，這些酶具體催化酪氨酸轉(zhuǎn)變成DOPA(二羥基苯丙氨酸)，然后轉(zhuǎn)變成多巴醌。從這種分子出發(fā)，兩條代謝途徑允許合成真黑色素或褐黑素。

黑素生成在黑素細(xì)胞中包含的特化細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器——黑素體中發(fā)生。盡管黑素體屬于第一批在形態(tài)學(xué)上被描述的細(xì)胞器(Seiji等，1963)，但對(duì)它們的蛋白組成及其生物發(fā)生的了解仍然相對(duì)少。

根據(jù)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，黑素體的成熟可以分成四個(gè)階段。階段I對(duì)應(yīng)于由膜劃分的區(qū)室，具有不定量的腔內(nèi)膜。階段II是橢球形結(jié)構(gòu)，具有特征性的蛋白樣條紋。這些條紋在黑色素濃縮、有毒合成中間體的消除和促進(jìn)黑色素向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用(Seiji等，1963)。階段III的黑色素被檢測(cè)為沿著條紋的電子致密的沉積物。階段IV是電子致密結(jié)構(gòu)，其中不再能看到內(nèi)部條紋。該階段對(duì)應(yīng)于準(zhǔn)備好向角質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的成熟黑素體(Van?Den?Bossche等，2006)。

在生物發(fā)生過(guò)程中，通過(guò)加入對(duì)黑色素合成關(guān)鍵的酶和其向外周運(yùn)輸所需的效應(yīng)物，獲得了“色素性”成熟黑素體(階段III和IV)(Raposo等，2001)。因此，參與黑素生成的酶在高爾基體中合成并然后轉(zhuǎn)移到前黑色素體中。對(duì)該轉(zhuǎn)移中所涉及的機(jī)制的了解仍然相對(duì)少。這種類(lèi)型的轉(zhuǎn)移特別需要銜接蛋白(AP)復(fù)合物的參與，這種蛋白是異源四聚體，具有在運(yùn)輸小泡中召集酶的作用。這樣的復(fù)合物有4種，即AP-1到AP-4。本發(fā)明人以前已經(jīng)顯示AP-3復(fù)合物參與了酪氨酸酶向黑素體的轉(zhuǎn)移。但是，缺乏AP-3不消除色素沉著并且不影響Tyrp-1的運(yùn)輸。他們也觀察到AP-1銜接物復(fù)合物能夠與酪氨酸酶和Tyrp-1的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列相互作用，這不能闡明該復(fù)合物在黑素生成中的準(zhǔn)確功能(Theos等，2005)。與此相似，也已顯示驅(qū)動(dòng)蛋白即Kif13A，能夠與AP-1的亞基相互作用(Nakagawa等，2000)。在缺乏黑素體的細(xì)胞系中觀察到了這種相互作用。因此，在黑素細(xì)胞細(xì)胞系中這種相互作用的存在以及它在黑素生成中的作用，還沒(méi)有確立。

黑素細(xì)胞功能障礙可以導(dǎo)致色素沉著異常。色素沉著不足可能源自于色素脫失疾病，特別是白化病和白癜風(fēng)。相反，局部色素沉著過(guò)度可能源自于某些黑素細(xì)胞病癥，例如特發(fā)性黑斑病或引起例如老年性色素斑(老年斑)的良性黑素細(xì)胞機(jī)能亢進(jìn)和增殖。色素沉著過(guò)度也可由事故、例如由光敏作用或病變后瘢痕形成引起。

這些色素沉著過(guò)度可以通過(guò)經(jīng)局部途徑給藥的脫色素物質(zhì)進(jìn)行治療。脫色素分子作用于皮膚黑素細(xì)胞，并干擾黑素生成的一個(gè)或多個(gè)階段。具體來(lái)說(shuō)，已知的脫色素物質(zhì)是氫醌及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、胎盤(pán)提取物、曲酸、熊果苷、亞氨苯酚(WO?99/22707)、肉毒堿和苯醌的組合(DE?19806947)、氨基苯酚酰胺衍生物(FR2772607)和苯并噻唑衍生物(WO?99/24035)。

這些物質(zhì)可能表現(xiàn)出各種不同的缺點(diǎn)，特別是由于其不穩(wěn)定性、其使用需要高濃度、其非特異性作用或其毒性、刺激性或引起過(guò)敏的性質(zhì)。因此，在美容和皮膚病學(xué)領(lǐng)域中正在努力尋求用于經(jīng)局部途徑治療或防止色素沉著過(guò)度的有效且無(wú)害的脫色素物質(zhì)。

在最近幾年中，出現(xiàn)了治療由黑素細(xì)胞功能障礙引起的疾病的新手段。特別是設(shè)想了反義寡核苷酸的應(yīng)用。事實(shí)上，文獻(xiàn)WO?99/25819描述了用于通過(guò)調(diào)控生腱蛋白的表達(dá)來(lái)增加色素沉著以治療白癜風(fēng)和其他色素脫失疾病的寡核苷酸，文獻(xiàn)FR?2804960描述了調(diào)控酪氨酸酶或Tyrp-1的表達(dá)以治療色素沉著過(guò)度的反義寡核苷酸。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供新的脫色素劑，它們無(wú)毒、無(wú)刺激性、不引起過(guò)敏，對(duì)黑素生成具有特異性作用，并在通過(guò)局部途徑給藥的適合劑型中穩(wěn)定。