[發(fā)明專利]TOLL樣受體3的選擇性激動劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980112629.2
• 申請日: 2009-02-17
• 公開（公告）號: CN101990435A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 威廉·A·卡特;大衛(wèi)·斯特雷耶
• 申請（專利權(quán)）人: 海米斯費克斯生物制藥公司
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61P35/00;A61P37/02;C12N15/11
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2008年2月15日提交的申請第6I/029,307號和2008年5月8日提交的申請第61/051,606號的權(quán)益。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及提供一種TOLL樣受體3(TLR3)的激動劑，所述激動劑用作抗感染劑(例如，用于治療或預(yù)防由至少一種或多種細菌、原生動物或病毒引起的感染)、抗增殖劑(例如用于至少治療包括病毒誘導(dǎo)的癌在內(nèi)的癌)和/或免疫刺激劑(例如用于通過在使用或不使用預(yù)防接種時刺激免疫而治療至少傳染病或癌)。本發(fā)明還提供醫(yī)學(xué)治療方法和藥物制備方法。

背景技術(shù)

如聚(I:C)(poly(I:C))等雙鏈RNA已被用作TLR3激動劑。但其作為藥物的有用性受其毒性限制。因此尋求改進的藥物，所述改進藥物可以通過特異性靶向TLR3、而不靶向?qū)儆谠摷易宓钠渌荏w而用作抗感染劑、抗增殖劑、和/或免疫刺激劑。例如，理想的藥物會具有較高的治療指數(shù)(例如產(chǎn)生毒性作用的劑量除以產(chǎn)生治療作用的劑量之比，如LD₅₀除以ED₅₀)，以用于治療初期感染或已建立的感染、治療前癌性或癌性病況，而不會引起過度的由TLR3介導(dǎo)的促炎性響應(yīng)。

雙鏈核糖核酸(dsRNA)通過dsRNA依賴性細胞內(nèi)抗病毒防御機制(包括2′，5′-寡腺苷酸合成酶/RNA酶L和p68蛋白激酶途徑)觸發(fā)先天性免疫(例如產(chǎn)生宿主防御)。但聚(I:C)還激活TLR3，并由此誘導(dǎo)促炎性趨化因子和細胞因子的分泌。參見WO2006/060513第3-4頁。這會引發(fā)或增強有害的炎癥過程，而不是選擇性激活TLR3從而介導(dǎo)有益免疫的發(fā)展。據(jù)認為聚(I:C)引起與以下病況相關(guān)的壞死：炎癥、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、感染相關(guān)的急性細胞因子風(fēng)暴和諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病等慢性自身免疫疾病。WO2006/060513教導(dǎo)使用TLR3拮抗劑作為用于各種適應(yīng)癥的藥物會是有益的。因此，令人驚奇的是，在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)了TLR3的選擇性激動劑作為藥物的應(yīng)用。

來自Biopharma的poly(I:C₁₂U)是特別構(gòu)造的dsRNA，其具有抗病毒性和免疫刺激性，但展示出較低的毒性。poly(I:C₁₂U)通過多效活性(pleiotropic?activities)抑制病毒和癌細胞生長：如同其它dsRNA分子那樣，其調(diào)節(jié)2′，5′-寡腺苷酸合成酶/RNA酶L和p68蛋白激酶途徑。本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的經(jīng)特別構(gòu)造的dsRNA通過充當(dāng)TLR3的特異性激動劑而在體內(nèi)介導(dǎo)其效應(yīng)。令人驚奇的是，與僅對特定微生物有效的其它化學(xué)治療劑(例如，抗細菌的青霉素、抗皰疹的碘苷和抗瘧疾的氯喹)不同，本發(fā)明教導(dǎo)指出，聚(I:C_11-14U)作為通過直接作用于免疫系統(tǒng)而對治療細菌、病毒和原生動物有效的抗微生物化學(xué)治療劑上具有廣泛應(yīng)用。施用聚(I:C_11-14U)避免了對于聚(I:C)觀察到的副作用，例如引發(fā)或增強有害炎癥過程。

本發(fā)明的目的在于為需要抗感染劑、抗增殖劑和/或免疫刺激劑的患者提供治療。與聚(I:C)相比，本發(fā)明特別構(gòu)造的dsRNA是TLR3的更具有選擇性的激動劑，雖然這兩種雙鏈RNA結(jié)構(gòu)相似。由此對選擇性TLR3激動劑的長期以來的需要得到解決。本發(fā)明還提供了用于治療受試對象的方法和藥物(特別是涉及傳染病、細胞增殖和/或預(yù)防接種的藥物)的制備方法。以下描述其它目的和優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明可用于治療罹患初期或已建立的微生物感染、特征在于異常細胞增殖(例如贅生物或腫瘤)的病理性狀況的受試對象(例如，人類或動物)，或用作免疫刺激劑以治療受試對象的由感染、異常細胞增殖或者因自身免疫或神經(jīng)退行性變所致細胞損傷中的至少一者引起的疾病或病況。優(yōu)選的是，所用的錯配雙鏈核糖核酸(dsRNA)的量足以結(jié)合受試對象免疫細胞上的TOLL樣受體3(TLR3)。可以由此觸發(fā)先天性免疫或適應(yīng)性免疫。具體而言，可以使用特別構(gòu)造的dsRNA來激活TLR3而不會激活諸如TLR4等其它Toll樣受體或諸如RIG-I或mda-5等RNA解旋酶，或不會引起如采用非選擇性TLR3激動劑聚(I:C)所看到的過度的促炎性響應(yīng)。