[發明專利]微生物感染的治療

有效

• 申請號: 200980112527.0
• 申請日: 2009-01-29
• 公開（公告）號: CN101983067B
• 公開（公告）日: 2017-07-11
• 發明（設計）人: T·福斯特;J·希金斯;E·約瑟夫森;J·喬格赫岡;A·塔羅夫斯基
• 申請（專利權）人: 近都柏林之伊麗莎白皇后神圣及不可分割的三位一體學院之教務長;研究員和學者
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;C07K14/31
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 趙向輝,郭文潔

前言

本發明涉及改進的微生物抗原疫苗、藥物組合物、免疫原性組合物和抗體及其在治療微生物感染，特別是細菌來源的，包括葡萄球菌(Staphylococcal)來源的微生物感染中的用途。

多重耐藥性(MDR)是革蘭氏陽性細菌尤其是醫院中的日益嚴重的問題。抗生素和其它治療細菌感染的試劑的廣泛使用已經引起細菌迅速產生針對所述試劑的抗性，很多細菌具有多重耐藥性。因此，目前需要提供改進的處理這樣的耐藥性感染的治療。

葡萄球菌是球形的革蘭氏陽性細菌，其通常按照葡萄樣不規則成簇排列。有一些是人類皮膚和粘膜的正常菌叢(flora)的成員，其它的則引起化膿、膿腫形成、多種化膿性感染，甚至是致命的敗血病。致病性葡萄球菌通常引發溶血、使血漿凝固并產生多種細胞外酶類和毒素。

葡萄球菌屬中有至少30個種。具有臨床重要性的三個主要種是金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)。金黃色葡萄球菌是凝固酶陽性的，這將其與其它的種區分開。金黃色葡萄球菌是對于人類的主要病原體。幾乎每個人在其一生中都具有一些類型的金黃色葡萄球菌感染，從食物中毒的嚴重性或輕微皮膚感染到嚴重的威脅生命的感染。凝固酶陰性的葡萄球菌是正常的人類菌叢，其有時引起感染，通常與移植裝置相關，特別是在非常年幼的、年老的和免疫缺陷的患者中。大約75％的由凝固酶陰性的葡萄球菌引起的感染都是由表皮葡萄球菌引起的。由沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和其它種引起的感染較不常見。腐生葡萄球菌是年輕婦女中尿道感染的相對常見的誘因。葡萄球菌產生過氧化氫酶，這將其與鏈球菌(streptococci)區別開來。路鄧葡萄球菌(S.lugdunensis)也是臨床相關的，其存在于大約5-10％的感染性心內膜炎的病例中。

在關節空間內，金黃色葡萄球菌在主要成分為膠原的關節軟骨內的定殖似乎是促成膿毒性關節炎產生的重要因素。造血性獲得的細菌性關節炎仍然是嚴重的醫學問題。這種迅速進展和高度破壞性的關節病難以根除。通常而言，不產生嚴重的關節損傷的話，有50％以下的感染患者難以恢復。金黃色葡萄球菌是從具有造血性和繼發性骨髓炎的成年患者中分離而來的主要病原體。

在住院患者中，葡萄球菌例如金黃色葡萄球菌是主要的感染誘因。傷口或留置的醫療器械的最初局部感染能夠導致更嚴重的侵入性感染例如敗血病、骨髓炎、乳腺炎和心內膜炎。在與醫療器械有關的感染中，在移植之后較短時間內塑料和金屬表面被宿主血漿和基質蛋白例如纖維蛋白原和纖連蛋白包被。金黃色葡萄球菌和其它葡萄球菌粘附到這些蛋白上的這種能力對于感染的起始是必不可少的。血管移植物、靜脈內導管、動脈心瓣膜和心臟輔助裝置是血栓形成性的，易于細菌的群集。一般而言，在葡萄球菌中，金黃色葡萄球菌是這些感染中最具破壞性的病原體。

在世界范圍內的醫院中已經觀察到了對目前可用的治療感染的多數抗生素呈現抗性的金黃色葡萄球菌分離體的顯著增加。抵抗金黃色葡萄球菌的青霉素的開發是感染控制和治療中的一大進步。不幸的是，青霉素抗性的生物迅速出現，迫切需要新的抗生素。隨著每種新的抗生素的引進，金黃色葡萄球菌能夠對抗β-內酰胺酶——改變的青霉素結合蛋白，以及允許細菌存在的突變的細胞膜蛋白。因此，出現了甲氧苯青霉素抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA)和多重耐藥的生物并且在全世界的醫院和療養院留下了主要足跡(Chambers，H.F.，Clin Microbiol Rev，1：173，1988；和Mulligan，M.E.等人，AmJ Med，94：313，1993)。目前，引起醫院中的感染的葡萄球菌菌株中幾乎有一半對于除了萬古霉素以外的所有抗生素都是抗性的，似乎萬古霉素變得無效也只是時間的問題。

因此，迫切且日益需要用于治療葡萄球菌例如金黃色葡萄球菌感染的治療劑，所述治療劑有效抵抗那些抗生素抗性的細菌菌株。