[發(fā)明專利]基因工程TSLPR抗體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980111075.4
• 申請日: 2009-02-06
• 公開（公告）號(hào): CN101986784A
• 公開（公告）日: 2011-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·德瓦爾梅爾費(fèi)特;L·G·普雷斯塔
• 申請（專利權(quán)）人: 先靈公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;A61P37/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;劉健

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般地涉及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體(TSLPR)特異性抗體及其用途，特別是在炎性和過敏性炎性病癥中的用途。

發(fā)明背景

免疫系統(tǒng)起作用來保護(hù)個(gè)體免受感染劑例如細(xì)菌、多細(xì)胞生物和病毒以及癌癥的侵襲。該系統(tǒng)包括幾種類型的淋巴樣和髓樣細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞(DCs)、嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。這些淋巴樣和髓樣細(xì)胞通常產(chǎn)生稱作細(xì)胞因子的信號(hào)傳遞蛋白。免疫應(yīng)答包括炎癥，即，免疫細(xì)胞系統(tǒng)地積累或積累在身體的特定部位。反應(yīng)于感染劑或外來物質(zhì)，免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，其隨后調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞增殖、發(fā)育、分化或遷移。例如，當(dāng)免疫應(yīng)答涉及過多炎癥，如在過敏性炎性病癥中，其可以產(chǎn)生病理后果。

TSLP是誘導(dǎo)具有前異基因表型(proallogenic?phenotype)的樹突細(xì)胞介導(dǎo)的CD4⁺T細(xì)胞應(yīng)答的免疫細(xì)胞因子(Gilliet?et?al.，J.Exp.Medicine?197(8)：1059-1063(2003)。TSLP參與過敏性炎癥的起始(Watanabe?et?al.，Nature?Immunology?5：426-434(2004)；Soumelis?et?al.，Nature?Immunology?3：673-680(2002))。

TSLPR鏈?zhǔn)谴偌t細(xì)胞生成素受體家族的成員，并且以低親和力結(jié)合TSLP。TSLPR和IL-7Rα鏈的組合導(dǎo)致高親和力結(jié)合并且導(dǎo)致STAT5激活和細(xì)胞增殖到TSLP刺激。

針對(duì)參與免疫疾病的一些抗原靶產(chǎn)生了抗體。體內(nèi)使用抗體作為治療劑的最顯著的限制是抗體的免疫原性。由于大多數(shù)單克隆抗體來源于嚙齒動(dòng)物，在人類中的重復(fù)使用導(dǎo)致抗治療性抗體的免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。所述免疫應(yīng)答最低限度會(huì)導(dǎo)致療效喪失，最大限度會(huì)導(dǎo)致潛在的致死過敏反應(yīng)。降低嚙齒動(dòng)物抗體的免疫原性的最初努力涉及生產(chǎn)嵌合抗體，其中將小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)融合。Liu?et?al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA?84：3439-43。但是，注射了人可變區(qū)與小鼠恒定區(qū)的雜合體的小鼠發(fā)生了針對(duì)人可變區(qū)的強(qiáng)抗-抗體應(yīng)答，表明在這種嵌合抗體中完整嚙齒動(dòng)物Fv區(qū)的保留可能仍然導(dǎo)致患者中不希望的免疫原性。

通常認(rèn)為可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)環(huán)包含抗體分子的結(jié)合位點(diǎn)。因此，試圖將嚙齒動(dòng)物CDR環(huán)移植到人構(gòu)架區(qū)上(即人源化)，以使嚙齒動(dòng)物序列進(jìn)一步最少化。Jones?et?al.(1986)Nature?321：522；Verhoeyen?et?al.(1988)Science?239：1534。但是，CDR環(huán)交換可能不能統(tǒng)一地得到具有相同結(jié)合特性的抗體作為抗體來源。可能也需要人源化抗體中構(gòu)架殘基(FR)，即，參與CDR環(huán)支持的殘基來保持抗原結(jié)合親和力。Kabat?et?al.(1991)J.Immunol.147：1709。盡管已經(jīng)報(bào)道了一些人源化抗體構(gòu)建體中CDR移植的使用和構(gòu)架殘基的保留，但難以預(yù)測特定序列是否將得到具有需要的結(jié)合特性(以及有時(shí)具有需要的生物特性)的抗體。參見例如Queen?et?al.(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：10029，Gorman?et?al.(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA?88：4181和Hodgson(1991)Biotechnology(NY)9：421-5。

本發(fā)明提供了基因工程TSLPR抗體以及其在治療炎性病癥，特別是過敏性炎性病癥中的用途。

發(fā)明概述

本發(fā)明包括結(jié)合于人TSLPR的抗體。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括特異性結(jié)合人TSLPR的結(jié)合化合物，所述化合物包含：(i)至少一個(gè)抗體重鏈可變區(qū)或其TSLPR結(jié)合片段，所述重鏈可變區(qū)包含至少一個(gè)選自SEQ?ID?NOs：1、2、3、73、7、8、9、13、14、15、19、20、21、25、26、27、31、32、33、37、38、39、43、44和45的CDR序列或任何所述序列的變體；或(ii)至少一個(gè)抗體輕鏈可變區(qū)或其TSLPR結(jié)合片段，所述輕鏈可變區(qū)包含至少一個(gè)選自SEQ?ID?NOs：4、5、6、74、10、11、12、16、17、18、22、23、24、28、29、30、34、35、36、40、41、42、46、47和48的CDR序列，或任何所述序列的變體。