[發明專利]具有減少的醇相互作用的濫用抗性的熔體擠出制劑

無效

• 申請號: 200980110412.8
• 申請日: 2009-01-26
• 公開（公告）號: CN101977592A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: W·羅特;A·伯斯特;M·齊特施
• 申請（專利權）人: 雅培股份有限兩合公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/277
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權陸軍;李連濤

技術領域

本發明涉及用于經口施用的組合物。本發明優選地包含至少一種濫用抗性的藥物遞送組合物，其用于遞送在醇中具有劑量傾倒(dosedumping)潛力的藥物，制備這些劑型的有關方法，和治療有此需要的患者的方法，其包含給所述患者施用本發明的組合物。

背景技術

受控的或修飾的釋放制劑具有不同的優點，例如增強的患者順應性(這是由于減少的給藥頻率)和減少的副作用(這是由于減少的藥物血漿水平的波動)。這伴有警告，即受控的/修飾的釋放制劑含有比它的立即釋放對應物更高量的活性藥物。如果制劑的受控釋放部分可以被容易地打破，那么最終的結果是向活性藥物的暴露的潛在增加和可能的安全擔憂。伴隨攝入乙醇對藥物從修飾的釋放經口制劑體內釋放的潛在影響，近年來已經日益受到關注。這已經由近來的下述臨床發現引起，即醇的共攝入導致來自Palladone^TM的氫嗎啡酮的潛在嚴重的劑量傾倒，所述Palladone^TM是控釋膠囊劑型(FDA警示(FDA?Alert)，2005年7月)。世界衛生組織估計，全球有約20億人喝酒(WHO報告(WHO?Report)，2004)。由于醇是社會上最接受的、廣泛使用的且容易得到的藥物之一，所以藥物相互作用的可能性是迫切的。為了提高安全性和規避故意干預(intentional?tampering)(例如將控釋片劑溶于乙醇中來提取藥物)，這樣的制劑的修飾釋放級分在乙醇中溶解的減少可能是有益的。

因此，需要開發在醇中具有減少的劑量傾倒潛力的新制劑。

附圖說明

圖1.來自形式A(熔體擠出的(melt?extruded))的維拉帕米釋放隨時間(小時)過去的溶解概況(平均溶解％[±SD])，具有遞增的乙醇濃度。

圖2.來自形式B(SR)的維拉帕米釋放隨時間(小時)過去的溶解概況(平均溶解％[±SD])，具有遞增的乙醇濃度。

圖3.來自形式C(SR)的維拉帕米釋放隨時間(小時)過去的溶解概況(平均溶解％[±SD])，具有遞增的乙醇濃度。

圖4.來自形式D(SR)的維拉帕米釋放隨時間(小時)過去的溶解概況(平均溶解％[±SD])，具有遞增的乙醇濃度。

發明內容

在一個優選的實施方案中，可以生產當與乙醇伴隨使用時具有減少的或有限的劑量傾倒效應的維拉帕米和其它控釋制劑。優選的實施方案包括熔體擠出的持續釋放制劑。本發明的一個優選的實施方案提供了具有減少的藥物-醇相互作用的熔體擠出劑型，其包含：(a)濫用有關的藥物或在醇中具有劑量傾倒潛力的藥物；和(b)具有選自下述單體的聚合物、共聚物或其組合的基質：纖維素醚、纖維素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸鈉。預期這樣的熔體擠出的基質的應用提供具有減少的藥物-醇相互作用的劑型。優選地，所述基質包含羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素和藻酸鈉的聚合物和共聚物。也優選地，所述藥物是維拉帕米、γ-羥基丁酸酯或氟硝西泮的鹽或酯。更優選地，所述羥烷基纖維素是羥丙基纖維素，和/或所述羥烷基烷基纖維素是羥丙基甲基纖維素。在最優選的實施方案中，所述藥物是維拉帕米的鹽或酯。該藥物可以包含1mg-1000mg的維拉帕米的鹽或酯。

本發明的另一個實施方案提供了含有1-1000mg維拉帕米的維拉帕米熔體擠出制劑，其中使用美國藥典(USP)溶解方法，所述劑型中低于40％的維拉帕米溶于40％乙醇溶液中。此外，在該制劑中，來自該劑型的維拉帕米在5％或40％乙醇中的8小時溶解概況與來自該劑型的維拉帕米在0％乙醇中的8小時溶解概況沒有差異。最優選地，在所有這些制劑中，藥物包含240mg維拉帕米的鹽或酯。此外，無需其它過度的實驗，可以確定在這些制劑中，減少的體外藥物醇相互作用與減少的體內藥物醇相互作用有關。

本發明的另一個實施方案提供了治療有此需要的人患者的方法，其包含給所述人患者經口施用上述的任意劑型。

本領域技術人員在閱讀下文更完整地描述的本發明的方法和其中使用的組合物的細節后，將明白本發明的這些和其它目的、優點和特征。

具體實施方式