[發明專利]增加角膜上皮的通透性和使基質膠原纖維網絡不穩定的方法

無效

• 申請號: 200980110197.1
• 申請日: 2009-03-18
• 公開（公告）號: CN101977622A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: B·德沃夫森;D·德沃里
• 申請（專利權）人: 歐幾里得系統公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本申請要求享有2008年3月24日提交的美國臨時申請No.61/064,730和2008年3月24日提交的美國臨時申請61/064,731的優先權，通過引用將它們全部并入本說明書中。

發明領域

本公開內容涉及增加角膜上皮的通透性以允許分子例如膠原結合性分子擴散至角膜基質中的方法，并涉及使基質的膠原纖維網絡暫時不穩定的方法。在此所述的處理(1)打開了上皮，以增強分子擴散至基質中和(2)使橋接分子與基質膠原纖維分離，由此引起膠原纖維網絡通過穩定分子重新穩定。該處理對提高用于矯正近視、遠視和散光的非入侵性角膜矯形的有效性和壽命是重要的。

背景

角膜曲率矯正(orthokeratology)方法：角膜曲率矯正術是改善眼睛屈光不正的非外科手術方法，并且是例如激光眼睛手術的替換方案。具體地說，角膜曲率矯正術是矯正患者角膜的曲率的治療性方法。常規的角膜曲率矯正方法包括使用一系列漸進性接觸透鏡，該接觸透鏡用于逐漸矯正角膜并產生更球形的前曲率。該方法典型地包括配戴兩副至多至幾副特別設計的接觸透鏡，并且通常需要大約三至六個月來實現光學矯正。已經證明該方法能減輕或消除近視和散光，因此提高裸眼視力并產生屈光正常(一種視力經歷零屈光不正的狀態，或不需要矯正的狀態)。角膜矯正透鏡設計的最新改進使其可以更快得多地實現屈光正常。在許多情況中，一個晚上戴著一副最終結果透鏡就可以實現屈光正常。

角膜曲率矯正術的局限性在于經過矯正的角膜組織保持其最初曲率的記憶，并在除去所述透鏡后，趨于松弛并恢復至最初的曲率。因此，當角膜曲率矯正的患者達到最大結果時，要求定時戴著保持器接觸透鏡，以穩定結果。保持器接觸透鏡通常由剛性透氣的材料制得。角膜曲率矯正的患者不斷增加地在夜間戴著保持器接觸透鏡，以快速獲得所期望的結果，并且在他們的白天活動中享受幾乎屈光正常的視力。這種形態的缺陷在于為了防止角膜恢復為其早前的形狀，需要每天晚上戴著保持器透鏡。

角膜成形術(corneoplasty)：針對解決該問題的相關方法使用角膜軟化劑以暫時軟化角膜，使其可以更容易地被矯形至所需的構造以產生屈光正常。該角膜成形方法是一種在一次就診或在幾周期間進行的三步方法。該三步方法包括：首先，將軟化劑應用于角膜，以軟化角膜組織；第二，將剛性接觸透鏡置于角膜上，使得眼睛屈光正常；第三，應用穩定劑。然后角膜將矯形并與由剛性接觸透鏡支配的所需構造相適應。角膜軟化劑的施用有助于在較短的時間內矯正較大的屈光不正。

然而，已經發現難以相對于視力軸精確地放置成形接觸透鏡來控制角膜組織的矯形。在一些不成功的應用中，由于誤放成形接觸透鏡引起的誤差，角膜成形術誘發了散光或復視。此外，因為所有三個步驟是在一次就診時進行的，患者沒有機會對矯形的角膜組織的結果作出反應。在該方法期間，患者不能“嘗試并看見”或引到臨床醫師來幫助獲得更好的結果。

根據上述內容，對進行敏度矯正方法的改進方法存在需求，該方法能夠使患者快速達到屈光正常，同時保留回復至其先前視力水平的選擇，例如，使得該方法是可逆的，直至患者選擇進行永久矯正。此外，對穩定角膜基質的組合物以及制備和應用該組合物的方法存在需求。該組合物需要能夠使由角膜曲率矯正方法產生的角膜曲率穩定，使得角膜曲率矯正的患者可以省卻配戴保持器接觸透鏡，省卻應用軟化劑，并且仍然保留恢復至最初角膜曲率的機會，直至患者確信他們想要永久性矯正。

美國專利6,161,544和6,946,440描述了在角膜曲率矯正術后應用穩定角膜的分子。在美國專利6,946,440(DeWoolfson和DeVore)中，所述穩定分子是相對高分子量的、天然的、胞外基質分子，其在角膜曲率矯正術后使基質穩定。由于這些分子在鄰近膠原原纖維之間的離子型結合，在這些纖維之間形成了交聯(或橋)，產生了穩定作用。然而，由于內在的連接上皮組織層形成緊密連接，對大于500道爾頓的親水性分子的眼部傳送具有高抵抗性，這些胞外基質分子的滲透受到限制。此外，因為所述位置固有地被天然胞外基質分子占據，所以膠原纖維上的外源性穩定分子的結合位點是有限的。

因此，為了增強穩定劑的傳送并由此使基質穩定最大化，需要方法以(1)打開上皮，以允許穩定劑滲透到基質內，并且(2)使基質組織中鄰近膠原纖維之間胞外分子的內在結合解離。打開上皮的方法也是有益的，因為它們可以用于增強任何眼用藥物傳送至角膜基質。

角膜解剖學