[發(fā)明專利]用于分離對映體混合物的新型手性選擇物及固定相

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980108520.1
• 申請日: 2009-02-16
• 公開（公告）號: CN101970100A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發(fā)明（設計）人: F-R·孔茨;P·里希特;S·默格特;R·辛格;T·米勒
• 申請（專利權）人: 贏創(chuàng)德固賽有限公司
• 主分類號: B01J20/29
• 分類號: B01J20/29
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 于輝

技術領域

本發(fā)明涉及α-未被取代的β-氨基酸尤其是其衍生物作為手性選擇物用于分離物質(zhì)混合物、優(yōu)選手性物質(zhì)的混合物、更優(yōu)選對映體混合物、特別是選自β-氨基酸及其衍生物、α-氨基酸和α-羥基酸中的物質(zhì)的對映體的用途，本發(fā)明還涉及包含α-未被取代的β-氨基酸尤其是其衍生物作為中心手性物質(zhì)的手性固定相(CSP)、它們的合成、以及利用這些固定相分離物質(zhì)混合物、優(yōu)選手性物質(zhì)的混合物、更優(yōu)選對映體混合物、特別是選自β-氨基酸及其衍生物、α-氨基酸和α-羥基酸中的物質(zhì)的對映體混合物的方法。

背景技術

對用于化學和藥物用途的對映體純物質(zhì)和活性成分的增長的需要已經(jīng)導致大量立體選擇性分離技術的發(fā)展，特別是在色譜領域，其可以以分析級使用，用于控制對映體純度并抑制外消旋過程、用于藥物質(zhì)量控制和用于藥物代謝動力學研究，或者以制備級使用，以提供對映體純的化合物。

與非對映體相反，對映體在非手性的環(huán)境中具有完全相同的化學及物理特性。因此，色譜對映體分離可以用間接法來進行，即，使分析物與手性衍生化試劑反應以生成非對映體混合物，該混合物與對映體混合物不同，其可以在非手性相材料上分離；或者通過所謂的使用能結合進移動或固定相的手性選擇物的直接法來進行。此時，分離性能取決于分析物和選擇物之間通過非共價相互作用形成的非對映體絡合物的不同穩(wěn)定性。

在對映體分離的領域中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了直接法和間接法，以各種各樣的色譜和電泳的方法，例如氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(也稱為高壓液相色譜法，HPLC)、薄層色譜法(TLC)、超-和亞臨界液體色譜法(SLC)、毛細管電色譜法(CEC)和毛細管電泳法(CE)(Gübitz?and?Schmid(Eds.)，Methods?in?Molecular?Biology，Vol.243：Chiral?Separations：Methods?and?Protocols，Humana?Press?Inc：Totowa，NJ：2004；Gübitz?und?Schmid，Biopharm.Drug?Dispos.2001，22，291-336)。

分析物的衍生化意味著至少一個加入反應步驟，其會導致生成不希望的副產(chǎn)物和分解產(chǎn)物并導致(部分)消旋化。此外，在分析物中必須存在用于衍生化的合適的官能團，并且手性衍生試劑必須可以以高對映體純度獲得(Gübitz?and?Schmid，Biopharm.Drug?Dispos.2001，22，291-336)，這就是為什么現(xiàn)在更優(yōu)選非衍生的直接色譜法或電泳法。

雖然就操作而言，將手性選擇物加入到色譜或電泳體系的流動相中是用于對映體分離的簡單方法，但其費用非常高且并非在任何場合都可行。

使用其中手性選擇物共價健合或吸附到載體材料上的手性固定相的直接色譜方法就操作而言是很方便的，并且-假定手性相材料有足夠的分離性能-也適用于制備級。具體地說，在手性固定相領域中，一方面，手性選擇物使得手性化合物的兩種對映體可有效地分離，但另一方面，要求其具有足夠的可變性以使其可應用于寬范圍的化合物。

直接法的一種改型是配體交換方法(LE)，其是基于在金屬離子、手性選擇物與分析物之間形成的三重混合的絡合物，手性選擇物與分析物二者在金屬離子上都起配位體的作用。成功分離的關鍵在于混合絡合物與分析物的(R)和(S)對映體之間不同的穩(wěn)定常數(shù)。配體交換原則已經(jīng)在上述的許多方法中成功地用于對映體分離：首先，在毛細管電泳中將手性選擇物加入到電解液中，其次，在經(jīng)典的柱色譜法、高效液相色譜法、薄層色譜法和毛細管電色譜法中使用手性固定相，在這些情況下手性選擇物可共價健合或吸附到載體材料上。