[發(fā)明專利]二環(huán)吡咯化合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980108511.2
• 申請(qǐng)日: 2009-03-03
• 公開（公告）號(hào): CN101970442A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 櫻井悌滿;西尾幸博;中平博之
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大日本住友制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P1/04;A61P3/10;A61P13/06;A61P19/02;A61P19/10;A61P29/00;A61P31/18;A61P35/00;A61P37/02;A61P37/06;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 吳宗頤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟芐基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮一鹽酸鹽半水合物(以下有時(shí)根據(jù)需要簡稱為化合物A)。本發(fā)明化合物作為藥物產(chǎn)品的原料藥，作為可實(shí)用化的藥物是有用的，更詳細(xì)地說，作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑是有效的。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物作為有效成分的糖尿病治療劑。

背景技術(shù)

專利文獻(xiàn)1中公開了由式(1)表示的實(shí)施例6的化合物(以下稱為化合物B)。

化合物B具有優(yōu)良的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制作用，可以期待它作為糖尿病治療藥的有用性。然而，為了將本化合物作為藥物產(chǎn)品的原料藥實(shí)用化，在保存穩(wěn)定性和操作性方面需要改善。

專利文獻(xiàn)1：國際公開第2006/068163號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明要解決的課題

本發(fā)明的課題在于，提供一類確保能夠作為藥物產(chǎn)品的原料藥而實(shí)用化的保存穩(wěn)定性，而且操作容易的由結(jié)晶形式形成的化合物。

用于解決課題的手段

發(fā)明人等對(duì)于化合物B進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為化合物B的0.5水合物的化合物A可作為顯示出優(yōu)良穩(wěn)定性的結(jié)晶來獲得。發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，與化合物B相比，化合物A的保存穩(wěn)定性和操作容易性顯著改善，在作為藥物實(shí)用化方面極為有用，至此完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明涉及：

〔1〕6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟芐基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮一鹽酸鹽半水合物；

〔2〕〔1〕所述的化合物，其在粉末X射線衍射中，在衍射角(2θ)：8.6±0.2°，14.9±0.2°和15.4±0.2°處顯示出主峰；

〔3〕〔1〕所述的化合物，其在粉末X射線衍射中，在衍射角(2θ)：4.3±0.2°、8.6±0.2°、12.9±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、23.0±0.2°、25.2±0.2°、26.4±0.2°、30.3±0.2°和34.7±0.2°處顯示出主峰；

〔4〕藥物，其含有〔1〕～〔3〕任一項(xiàng)所述的化合物作為有效成分；

〔5〕二肽基肽酶IV抑制劑，其含有〔1〕～〔3]任一項(xiàng)所述的化合物作為有效成分；

〔6〕糖尿病治療劑，其含有〔1〕～〔3〕任一項(xiàng)所述的化合物作為有效成分；以及

〔7〕糖尿病的治療方法，其包括向需要治療的患者給予有效量的〔1〕～〔3〕任一項(xiàng)所述的化合物。

發(fā)明效果

本發(fā)明化合物的保存穩(wěn)定性和操作容易性優(yōu)良，在作為藥物的實(shí)用化方面極為有用。

附圖說明

圖1示出實(shí)施例1的一鹽酸鹽0.5水合物(化合物A)的結(jié)晶的X射線衍射圖。

圖2示出實(shí)施例1的一鹽酸鹽0.5水合物(化合物A)的結(jié)晶的特性DSC曲線。

圖3示出實(shí)施例1的一鹽酸鹽0.5水合物(化合物A)的結(jié)晶的特性TGA曲線。

圖4示出實(shí)施例1的化合物(化合物A)的吸濕性。○表示吸附水分條件下的重量變化。▲表示脫附水分條件下的重量變化。

圖5示出國際公開第2006/068163號(hào)小冊(cè)子中實(shí)施例6的化合物(化合物B)的吸濕性。○表示吸附水分條件下的重量變化。▲表示脫附水分條件下的重量變化。

圖6表示實(shí)施例1的化合物(化合物A)的單晶X射線結(jié)構(gòu)解析。

具體實(shí)施方式

以下更詳細(xì)地說明本發(fā)明。

化合物A是由下式表示的化合物。

以下舉例說明本發(fā)明化合物的制備方法，但本發(fā)明不限定于這些例子。予以說明，本說明書中，為了簡化記載，有時(shí)也使用下述簡寫符號(hào)。Me：甲基、Et：乙基、^tBu：叔丁基、Boc：叔丁氧羰基

本發(fā)明化合物可以由公知化合物，通過將公知的合成方法組合來合成。例如，可以按照國際公開第2006/068163號(hào)小冊(cè)子記載的方法來合成。以下示出其一例。

[化3]

1)工序1

化合物(1-3)可以通過在惰性溶劑中使化合物(1-1)與化合物(1-2)反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉出例如，甲苯、苯、或者二甲苯等芳香烴類溶劑等。作為反應(yīng)溫度，通常可以在約20℃～約100℃的范圍內(nèi)選擇。

2)工序2