[發(fā)明專利]用于腎癌診斷或檢測(cè)的組合物及方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980108030.1
• 申請(qǐng)日: 2009-01-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101960309A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田中祥德;小林道元;友田史緒里;鄭基晚;小川修;中村英二
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東麗株式會(huì)社
• 主分類號(hào): G01N33/574
• 分類號(hào): G01N33/574;G01N33/577;C07K14/47;C07K16/18
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 楊宏軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種對(duì)腎癌的診斷和檢測(cè)有用的組合物。

本發(fā)明還涉及一種使用該組合物檢測(cè)腎癌的方法。

背景技術(shù)

腎臟是重要的泌尿器官，具有過(guò)濾血液生成尿從而將生物體內(nèi)的廢棄物排到體外的作用。另外，同時(shí)也是重要的內(nèi)分泌器官，可產(chǎn)生控制血壓的血管緊張素、作為紅細(xì)胞造血因子的促紅細(xì)胞生成素等激素。

腎臟中發(fā)生的腫瘤有：發(fā)生在成人中的腎細(xì)胞癌和發(fā)生在兒童中的Wilms’腫瘤、為稀少腫瘤的肉瘤，以下將發(fā)生率最高的惡性腫瘤即腎細(xì)胞癌稱為腎癌。腎癌的發(fā)生率為每10萬(wàn)人中有約2.5人，男女比例為2～3∶1，男性具有多發(fā)傾向。在泌尿系統(tǒng)的惡性腫瘤中，是繼前列腺癌、膀胱癌之后發(fā)生率最高的腫瘤。

作為腎癌的危險(xiǎn)因素，已知有遺傳學(xué)因素，但一般可以舉出吸煙、脂肪攝取量等。另外，已知長(zhǎng)期接受透析的患者中該腫瘤的發(fā)生率高。

腎癌患者在腫瘤最大直徑為5cm以下時(shí)，幾乎沒(méi)有任何自覺(jué)癥狀，多在檢診時(shí)通過(guò)CT掃描等被發(fā)現(xiàn)。尺寸大的腫瘤，可見(jiàn)血尿、腹部腫痛、疼痛等癥狀。另外，作為全身癥狀，有時(shí)引起發(fā)熱、體重減少、貧血等，偶爾因內(nèi)分泌因子引起紅細(xì)胞增多癥或高血壓、高鈣血癥等。另一方面，有時(shí)因腎癌擴(kuò)散至后腔靜脈內(nèi)，引起腹部體表的靜脈曲張或睪丸靜脈瘤。大約20％的腎癌在肺或骨轉(zhuǎn)移后被發(fā)現(xiàn)。腎癌在靜脈中具有較強(qiáng)的腫瘤擴(kuò)散傾向，易向其它臟器轉(zhuǎn)移。

作為腎癌的檢查法，有超聲波檢查、CT檢查、血管造影檢查等方法，由于特異性生化學(xué)標(biāo)記物尚屬未知，故必須利用機(jī)器進(jìn)行檢查。

另外，腎癌還可以按病理學(xué)分成幾類，已知其中占90％的透明細(xì)胞型腎癌的發(fā)生原因在于作為癌抑制基因的VHL(von-Hippel-Lindau)基因的缺陷(非專利文獻(xiàn)1)。已知VHL基因缺陷通過(guò)阻斷HIF-α/VHF聚集，導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)基因組轉(zhuǎn)錄活化(非專利文獻(xiàn)2)，引起VEGF、TGFβ等基因表達(dá)增強(qiáng)。

腎癌治療主要采用外科療法。無(wú)論病期如何，在能夠切除時(shí)將腎臟全部或部分切除為最常用的方法，即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，也可考慮采用外科方法將腎臟切除。作為外科療法之外的方法，有腎動(dòng)脈的動(dòng)脈栓塞術(shù)，該方法在不能進(jìn)行腎臟切除時(shí)或在切除較大腫瘤時(shí)于手術(shù)前實(shí)施。

腎癌在較早期被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，預(yù)后比較好，初期癌的治療中90％以上治愈。但是，5cm以上的較大腫瘤或發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤的治療效果差(全部腎細(xì)胞癌患者的5年生存率約50-60％)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到早期發(fā)現(xiàn)的重要性。

對(duì)發(fā)現(xiàn)早期的小尺寸腎癌，圖像診斷技術(shù)是有效的方法，但是例如在健康檢查等以眾多受試者作為對(duì)象的情況下，效率不是很好，而且診斷所需的費(fèi)用比較高。因此，強(qiáng)烈期望開(kāi)發(fā)對(duì)腎癌具有特異性并且靈敏性高的血中標(biāo)記物。一般認(rèn)為通過(guò)利用血中標(biāo)記物可以比較便宜地進(jìn)行高通量篩選的檢查以及診斷。

專利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了利用基因表達(dá)的差異檢測(cè)或診斷人腎癌的方法。另外，作為已知在人腎癌中增加的蛋白質(zhì)，有通過(guò)分解細(xì)胞外基質(zhì)使癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性增加的MMP2(非專利文獻(xiàn)3)、已知在腎功能障礙中表達(dá)增加的TNFRSF7(非專利文獻(xiàn)4)，除此之外，還有PDE8B(專利文獻(xiàn)2)、FLOT1(專利文獻(xiàn)3)、CD5(非專利文獻(xiàn)5)、ECM1(專利文獻(xiàn)4)等，然而，相對(duì)而言其特異性并不高，僅通過(guò)其表達(dá)量獲得的高靈敏性的腎癌檢查方法尚未用于臨床。

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第2005/024603號(hào)說(shuō)明書

專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2004/042077號(hào)說(shuō)明書

專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2004/048933號(hào)說(shuō)明書

專利文獻(xiàn)4：美國(guó)專利第6303765號(hào)說(shuō)明書

非專利文獻(xiàn)1：Latif，F(xiàn).等，Science，1993年，第260卷，p.1317-1320

非專利文獻(xiàn)2：Maxwell，P.等，Nature，1999年，第399卷，p.271-275

非專利文獻(xiàn)3：Lein，M.等，International?Journal?of?Cancer，2000年，第85卷，p.801-804

非專利文獻(xiàn)4：Nakatsuji，T.Clinical?and?Experimental?Medicine，2003年，第2卷，p.192-196

非專利文獻(xiàn)5：Nagase，Y.等，日本泌尿器科學(xué)會(huì)雜志，1991年，第82卷，p.1781-1789

發(fā)明內(nèi)容