[發明專利]LXR配體結合結構域(LXR LBD)晶體

無效

• 申請號: 200980107823.1
• 申請日: 2009-03-10
• 公開（公告）號: CN101970479A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: J·本茲;B·格塞爾;M·斯蒂爾;R·托馬;M·賴特
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;G06F17/50;G06F19/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.肝臟X受體β配體結合結構域(LXRβ-LBD)與配體的共晶體，其中所述晶體屬于空間群P4₃。

2.權利要求1的晶體，其中所述晶體具有下列晶胞參數：a＝b＝58±4c＝181±4α＝β＝γ＝90°±3°，優選±2°，更優選±1°，最優選α＝β＝γ＝90°。

3.權利要求1或2的共晶體，其中所述配體是2-(4-{[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲基]-乙基-氨基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇。

4.肝臟X受體β配體結合結構域(LXRβ-LBD)與配體的共晶體，其中所述晶體屬于空間群P4₁2₁2。

5.權利要求4的晶體，其中所述晶體具有下列晶胞參數：a＝b＝92±4c＝273±4α＝β＝γ＝90°±3°，優選±2°，更優選±1°，最優選α＝β＝γ＝90°。

6.權利要求4或5的共晶體，其中所述配體是1，1，1，3，3，3-六氟-2-{2甲基-1-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲基]-1H-吲哚-5-基}-丙-2-醇。

7.肝臟X受體β配體結合結構域(LXRβ-LBD)與配體的共晶體，其中所述晶體屬于空間群P1。

8.權利要求7的晶體，其中所述晶體具有下列晶胞參數：a＝47±4b＝98±4c＝114±4α＝74°±3°，β＝98°±3°，γ＝79°±3°，優選±2°，更優選±1°，最優選α＝74°，β＝98°，γ＝79°。

9.權利要求7或8的共晶體，其中所述配體是(R，S)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)-氟代-乙酸甲酯。

10.權利要求1-9的共晶體，其中所述LXRβ-LBD多肽是包含具有與Seq.Id.No.1的多肽的配體結合結構域至少80％、優選至少85％、更優選至少90％、甚至更優選至少95％、最優選100％相似度的序列的多肽。

11.權利要求10的共晶體，其中所述LXRβ-LBD多肽包含Seq.Id.No.1的氨基酸213-461。

12.將LXRβ-LBD多肽和與所述多肽的配體結合位點結合的化合物共結晶的方法，該方法包括下列步驟：

a)提供所述多肽的水溶液，

b)向所述多肽水溶液中加入摩爾過量的配體，以及

c)生長晶體。

13.權利要求12的方法，其中所述水溶液包含5％-30％(w/v)PEG，其中所述PEG平均分子量為200Da到20kDa、優選200Da到5kDa。

14.權利要求12或13的方法，其中所述水溶液包含0M到1MBis-Tris?pH?5.5，0M到0.5M氯化鎂和0M到0.5M硫酸銨。

15.權利要求12-14的方法，其中所述水溶液包含摩爾過量的輔助激活因子肽，優選3-12倍摩爾過量。

16.權利要求12-15的方法，其中所述配體以12-15倍摩爾過量加入。

17.鑒定能結合LXR多肽的配體結合位點的化合物的方法，所述方法包括下列步驟：

a)使用圖1、圖2或圖3的原子坐標±不超過的相對于所述氨基酸的主鏈原子的均方根偏差，根據LXRβ-LBD多肽的三維模型來確定LXR多肽的活性位點；以及

b)進行計算機擬合分析以鑒定能結合LXR多肽的結合位點的化合物。