[發明專利]含雌二醇的藥物遞送系統

無效

• 申請號: 200980105209.1
• 申請日: 2009-02-05
• 公開（公告）號: CN101945646A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: A·豐克;S·杰納勒爾;I·特雷貝斯;C·祖爾特;S·阿林希克-金茨;M·舍費爾斯;T·赫勒;K·蒂芬巴赫
• 申請（專利權）人: 拜耳先靈醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/70;A61K31/565
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

技術領域

本發明涉及水溶性薄膜(糯米紙囊劑(wafers))形式的藥物遞送系統，其包含少量的雌二醇或其衍生物。本發明的糯米紙囊劑適用于治療、緩解或預防由內源雌激素水平不足引起的雌性哺乳動物的身體病癥(physicalcondition)。

背景技術

盡管可以將諸如雌激素的藥物包含在常規標準口服片劑或膠囊劑中以提供精確而一致的劑量，但是這樣的遞送形式在藥物的給藥和制備中均具有一些不足。例如，據估計約有50％的人群具有片劑吞咽困難(參見Seager，J.Pharmacol.Pharm.1998；50；375-382)，并且諸如不會或不能吞咽片劑或膠囊劑的兒童或者老年人的患者代表了對制藥工業的挑戰。制藥工業試圖通過開發許多不同的藥物遞送系統來應對這一挑戰，這些藥物遞送系統包括口腔內快速崩解片劑、攝入前在液體中崩解的片劑、液體和糖漿、口膠劑(gums)、甚至是透皮貼劑。盡管如此，這些藥物遞送系統中的每一種均可以具有它們自身的問題。

透皮貼劑可能不方便也不舒服，并且生產相當昂貴。并且，通過皮膚的藥物通量(drug?flux)還可能引起十分復雜的劑量問題。液體對于兒童特別有用。但是液體對于成人可能是不方便的，而且其配制、包裝和運輸則可能相對昂貴。可以在攝入前溶解于液體中的片劑也可以是有用的。但是，由于它們需要提供液體和飲用容器，因此它們也可能非常不便。此外，即使在使用泡騰片劑時，也需要時間來崩解和/或溶解。最后，因為這些藥物遞送系統通常在玻璃杯中留下顆粒和/或浮渣，它們可能十分麻煩。諸如咀嚼片劑或自崩解片劑的口腔內快速崩解片劑提供了極大的方便。盡管如此，咀嚼片劑或自崩解片劑通常產生實際味道掩蓋問題，因為咀嚼動作能夠破壞保護性包衣。此外，咀嚼片劑或自崩解片劑通常伴有令人不快的口感。而且，對于這類固體形狀物體的吞咽、咀嚼或哽塞的畏懼仍然為某些人群所擔憂。此外，這類多孔且低壓模制片劑的脆性/易碎性使得它們難以攜帶、儲存、處理、以及向患者，特別是兒童和老年患者給藥。

因此，需要具有改善的患者順應性的可靠的遞送系統，也就是說，其易于定量給藥(dosing)，并且使患者可以在任何需要的地點和時間不連續地服藥。水溶性膜(糯米紙囊劑)滿足了這些標準。通常這樣的糯米紙囊劑快速溶解在口腔的唾液中，由此釋放活性成分，然后這些活性成分又可以通過舌、舌下、頰和/或腭途徑吸收。

制藥工業一直致力于改善遞送系統以更好地利用給定的藥物劑量。換言之，一直需要可以在降低載藥量的同時仍然產生藥物在血流中的臨床相關濃度的遞送系統。這在給藥高效力藥物如甾體激素時尤其有意義。降低例如甾體激素的劑量而仍然獲得該甾體激素在血流中的臨床相關濃度不僅由于需要量更少的藥物而使得制藥工業中的節約成為可能，而且使得向患者給藥的甾體激素的總量更低。顯然，這可能導致更少的服藥過量的情況和更少的明顯副作用。在FDA準則中也強調低劑量給藥甾體激素如雌激素的重要性，其中鼓勵發起人(sponsors)研究能夠以最低可能暴露量實現藥效的給藥時間表(dosing?schedule)和藥物遞送系統(Guidance?for?Industry：Estrogen?and?Estrogen/Progestin?Drug?Products?to?Teat?Vasomotor?Symptomsand?Vulvar?and?Vaginal?Atrophy?Symptoms-Recommendations?for?ClinicalEvaluation；U.S.Department?of?Health?and?Human?Services；Food?and?DrugAdministration；CDER；January?2003)。

創造高活性藥物的新劑型的另一目的在于實現關于藥物在不同患者中所得血清水平的低個體間差異，以保證同等的藥物劑量在不同患者中會引起同等的效果。與所得的雌二醇水平相關的低個體間差異以及所得的雌激素效果分別使得在大量患者中給藥相同的最低有效劑量成為可能。

本發明人令人驚奇地實現了可以通過口腔內途徑向雌性哺乳動物給藥，并仍然產生在血流中的臨床相關濃度的(糯米紙囊劑形式的)單位劑型，其包含低劑量雌二醇。