[發明專利]新型的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺

無效

• 申請號: 200980102960.6
• 申請日: 2009-01-26
• 公開（公告）號: CN101925581A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 羅伯特·格林毫斯;康德·歐陽
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D233/24
• 分類號: C07D233/24;A61K31/4174;A61P13/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 柳春琦

本發明涉及一種作為α-1A腎上腺素部分激動劑的咪唑啉基甲基芳基磺酰胺，相關的藥物組合物以及作為治療劑使用的方法。

α-1腎上腺素能受體(可互換地稱為α-1腎上腺素受體)是G-蛋白質結合的橫跨膜受體，其通過兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素(NE)的結合來介導交感神經系統的各種活動。目前，已知存在基因已經被克隆的α-1腎上腺素能受體的幾種亞型：α-1A(以前稱為α-1C)、α-1B和α-1D。已經確定的是，在人的前列腺中存在對于哌唑嗪具有低親和勢的α-1腎上腺素受體，稱為α-1L。但是，α-1L腎上腺素能受體亞型的基因仍需被克隆。

α-1腎上腺素受體在平滑肌緊張性的交感維持中扮演角色，并且已知α-1腎上腺素能激動劑增加下尿道中對于儲尿和尿排空必需的肌肉緊張性，因此使得腎上腺素能受體對于泌尿功能障礙的藥物研發是重要的目標(Testa，Eur.J.Pharmacol.，1993，249，307-315。導致α-1腎上腺素能受體的再分的藥理學研究已經表明，亞型選擇性化合物的研發可以允許改進的治療，其中副作用的發生率更低，并且Tanaguchi等，Eur.J.Pharmacol，1996，318，117-122已經報道：相對于α-1B和α-1D亞型對α-1A受體以及在減少的程度上對α-1L受體具有選擇性的化合物，對尿道組織相對于血管組織具有選擇性。

尿失禁是被定義為尿非有意排出直至對于病人變成了衛生或社會問題這樣的程度的病癥。當內括約肌未完全閉合時，發生壓力性尿失禁(SUI)。主要的癥狀是由對充盈的膀胱施加壓力的活動如咳嗽、打噴嚏、大笑、跑步、抬高(lifting)乃至站立引起的少量泄漏。當活動停止時，泄漏停止。SUI對于25至50歲之間的婦女是最常見的，并且許多定期鍛煉的婦女有一定程度的SUI。

目前可用于治療SUI的方法包括物理治療和外科手術。使用藥物治療局限于使用非選擇性的腎上腺素能激動藥。只有有限數量的藥劑已經不同程度地成功用于治療壓力性失禁。

苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudoephrine)和甲氧安福林被認為對于輕微至中等的壓力性失禁是一線的治療(Wein，見前；Lundberg(編輯)，JAMA1989，261(18)：2685-2690)。這些試劑被認為在攝入到神經末梢之后通過α-1腎上腺素受體的直接激活和間接地通過來自交感神經元的內源性去甲腎上腺素的置換而起作用(Andersson和sjogren，Progress?in?Neurobiology，1982，71-89)。位于鄰近的尿道和膀胱頸的平滑肌細胞上的α-1腎上腺素受體的激活(Sourander，Gerontology?1990，36：19-26；Wein，見前)引起了收縮和尿道閉合壓力的增加。

苯丙醇胺、偽麻黃堿和甲氧安福林的應用受到α-1腎上腺素受體亞型間選擇性的缺乏和這些試劑的間接作用(即，在中樞神經系統和外周中的α-1，α-2和β-腎上腺素受體的激活)的限制。結果，這些試劑的任何所需的治療效果可能伴隨有不適宜的副作用，如血壓的升高。血壓的升高是劑量依賴性的，因此限制了獲得這些試劑的治療有效的循環濃度的能力(Andersson和Sjogren，見前)。此外，在某些患者中，這些試劑產生作為其中樞神經系統刺激作用的結果的失眠，焦慮和頭暈(Andersson和Sjogren，見前，Wein，見前)。

已知某些α-1A/1L激動劑可用于治療各種疾病狀態，包括尿失禁、鼻塞、性功能障礙如射精障礙和陰莖異常勃起，以及CNS病癥如抑郁、焦慮、癡呆、衰老、Alzheimer癥、注意力和認知不足、以及飲食失調如肥胖癥、貪食癥和厭食癥。參見例如美國專利5,952,362，6,756,395，6,852,726和6,979,696，它們公開了多種2-咪唑啉基甲基芳基和雜芳基衍生物作為α-1A/L激動劑。α1A/1L腎上腺素受體亞型的完全激動劑盡管可能對治療尿失禁有效，但是可能受到不適宜的心血管和中樞神經系統副作用的限制。具有降低的內在功效的選擇性的α1A/1L受體調節劑(即，″部分激動劑″)可以降低這種副作用，同時保持治療失禁所需的對尿道平滑肌的收縮性作用。

由于與目前可用的藥物相關的副作用和/或有限的功效，存在對可用的化合物的未滿足的醫學需要。具有所需的α-1A腎上腺素部分激動劑特征(profile)的化合物是適宜的。

在一個方面中，本申請提供一種式I的化合物，

或其藥用鹽或前藥。