[發(fā)明專利]β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980102425.0
• 申請(qǐng)日: 2009-01-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101918407A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·A·布利扎德;H·陳;C·古德;J·D·赫爾姆斯;J·E·因布里格利奧;S·金;J·Y·吳;S·哈;C·J·莫爾特科;I·曼焦恩;N·里韋拉;R·T·魯克;M·謝夫林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默沙東公司
• 主分類號(hào): C07D471/08
• 分類號(hào): C07D471/08;C07D487/08;C07D519/00;A61K31/529;A61K31/535;A61P31/04
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;劉健

1.式I化合物：

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中：

標(biāo)識(shí)為“a”的鍵是單鍵或雙鍵；

當(dāng)鍵a是單鍵時(shí)，X是：

(1)CH₂，

(2)CH₂CH₂，

(3)CH₂CH₂CH₂，

(4)CH＝CH，

(5)CH₂-CH＝CH，或

(6)CH＝CH-CH₂；

當(dāng)鍵a是雙鍵時(shí)，X是：

(1)CH，

(2)CH-CH₂，或

(3)CH-CH＝CH；

R¹是：

(1)C(O)N(R³)R⁴，

(2)C(O)OR³，或

(3)C(O)OR⁵；

R²是SO₃M、OSO₃M、SO₂NH₂、PO₃M、OPO₃M、CH₂CO₂M、CF₂CO₂M或CF₃；

M是H或藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子；

R³是：

(1)被總共1-4個(gè)取代基取代的C_1-8烷基：所述取代基選自(i)0-2個(gè)N(R^A)R^B，(ii)0-2個(gè)R^C，和(iii)0-1個(gè)AryA、HetA或HetB，

(2)CycA，

(3)HetA，

(4)AryA，

(5)HetB，或

(6)AryB；

R⁴是H或任選被N(R^A)R^B取代的C_1-8烷基；

或者可供選擇地，當(dāng)R¹是C(O)N(R³)R⁴時(shí)，R³和R⁴與它們都連接的N原子一起形成4-至9-元飽和單環(huán)，除了與R³和R⁴連接的氮外，所述單環(huán)任選含有1個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或S(O)₂；其中所述單環(huán)任選稠合、橋接或螺接于4-至7-元飽和雜環(huán)，以形成雙環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或S(O)₂，其中所述單環(huán)或這樣形成的雙環(huán)系統(tǒng)任選被1或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地為：(1)C_1-6烷基，(2)C_1-6氟代烷基，(3)(CH₂)_1-2G，其中G是OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6氟代烷基、N(R^A)R^B、C(O)N(R^A)R^B、C(O)R^A、CO₂R^A或SO₂R^A，(4)O-C_1-6烷基，(5)O-C_1-6氟代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)鹵素，(9)N(R^A)R^B，(10)C(O)N(R^A)R^B，(11)C(O)R^A，(12)C(O)-C_1-6氟代烷基，(13)C(O)OR^A，或(14)S(O)₂R^A；

R⁵是被1或2個(gè)取代基取代的C_1-8烷基，每個(gè)取代基獨(dú)立地為N(R^A)C(O)-AryA；

CycA是任選被總共1-4個(gè)取代基取代的C_4-9環(huán)烷基，所述取代基選自0-2個(gè)(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2個(gè)(CH₂)_nR^C；

HetA是4-至9-元飽和或單不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，其中任意環(huán)S任選被氧化為S(O)或S(O)₂，并且任意1或2個(gè)環(huán)碳任選被氧化為C(O)；其中環(huán)任選與C_3-7環(huán)烷基稠合；并且其中任選稠合的飽和或單不飽和雜環(huán)任選被總共1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自0-2個(gè)(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2個(gè)(CH₂)_nR^C；

AryA是任選被總共1-4個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自0-2個(gè)(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2個(gè)(CH₂)_nR^C；

HetB是含有1-4個(gè)雜原子的5-或6-元雜芳族環(huán)，所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0或1個(gè)O原子和0或1個(gè)S原子；其中所述雜芳族環(huán)任選與含有1或2個(gè)雜原子的5-至7-元飽和雜環(huán)稠合，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O和S，其中任意環(huán)S任選被氧化為S(O)或S(O)₂，并且任意1或2個(gè)非稠合的環(huán)碳任選被氧化為C(O)；并且其中任選稠合的雜芳族環(huán)任選被總共1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自0-2個(gè)(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2個(gè)(CH₂)_nR^C；

AryB是雙環(huán)系統(tǒng)，其為與含有1-3個(gè)雜原子的5-至7-元飽和雜環(huán)稠合的苯基，所述雜原子獨(dú)立地選自N、O和S，其中任意環(huán)S任選被氧化為S(O)或S(O)₂，并且其中所述雙環(huán)系統(tǒng)任選被總共1-4個(gè)取代基取代，所述取代基選自0-2個(gè)(CH₂)_nN(R^A)R^B和0-2個(gè)(CH₂)_nR^C；

每個(gè)n獨(dú)立地為0、1、2或3的整數(shù)；

每個(gè)R^A獨(dú)立地為H或C_1-8烷基；

每個(gè)R^B獨(dú)立地為H或C_1-8烷基；

每個(gè)R^C獨(dú)立地為C_1-6烷基、OH、O-C_1-8烷基、OC(O)-C_1-8烷基、C(＝NH)NH₂、NH-C(＝NH)NH₂、鹵素、CN、C(O)R^A、C(O)OR^A、C(O)N(R^A)R^B、SO₂R^A、SO₂N(R^A)R^B、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基；

和條件是：

(A)當(dāng)R¹是C(O)OR³并且R³是AryA時(shí)，則AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH₂取代的苯基，(iii)被OH取代的苯基，(iii)被O-C_1-6烷基取代的苯基，(iv)被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基，或(v)被C_1-6烷基取代的苯基；

(B)當(dāng)R¹是C(O)OR³并且R³是被HetB取代的C_1-6烷基時(shí)，則HetB不是吡啶基；

(C)當(dāng)R¹是C(O)OR³并且R³是CH₂-AryA或CH₂CH₂-AryA時(shí)，則AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH₂、OH、O-C_1-6烷基或C_1-6烷基取代的苯基，或(iii)被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基；

(D)當(dāng)R¹是C(O)N(R³)R⁴，R³是AryA、CH₂-AryA或CH₂CH₂-AryA，并且R⁴是H或C_1-6烷基時(shí)，則AryA不是未取代的苯基、被N(CH₃)₂取代的苯基，或被C(O)NH₂取代的苯基；

(E)當(dāng)R¹是C(O)N(R³)R⁴，R³是被HetB取代的C_1-6烷基，并且R⁴是H或C_1-6烷基時(shí)，則HetB不是吡啶基；以及

(F)當(dāng)R¹是C(O)OR³并且R³是被R^C取代的C_1-6烷基時(shí)，則R^C不是C(O)NH₂。