[發(fā)明專利]乙酰水楊酸鹽用于治療病毒感染的用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980102181.6
• 申請(qǐng)日: 2009-01-14
• 公開（公告）號(hào): CN101909650A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·路德維希;G·朔伊希;O·普蘭茲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 艾克蒂維羅有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K9/12;A61P31/16
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;李連濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含o-乙酰水楊酸和堿性氨基酸的鹽的組合物用于制備藥物組合物的新型用途。

現(xiàn)有技術(shù)和發(fā)明背景

流行性感冒(influenza)仍然屬于具有大流行潛力的大病疫類型。僅存在少數(shù)藥物對(duì)抗該誘發(fā)性病原體，也即流行性感冒A病毒，它們?nèi)际侵苯訉?duì)抗該病毒。問題是會(huì)相對(duì)快地產(chǎn)生抗性。此外，存在禽類中流行性發(fā)生的由H5流行性感冒A病毒感染引起的禽流感(avian?influenza)還傳播到人類的風(fēng)險(xiǎn)。特別是與被感染的禽類接觸的人員因此處于高風(fēng)險(xiǎn)。特別地，必須注意的是，越來越密集地報(bào)道出H5N1病毒對(duì)抗少數(shù)經(jīng)證實(shí)有效的藥物(例如奧塞米韋(oseltamivir))。因此迫切需要新的和有效的用于預(yù)防和治療病毒感染的抗流行性感冒藥物，并且如果可能的話，該藥物應(yīng)當(dāng)不觸發(fā)任何抗性。

由文件WO2004/060360A1已知，乙酰水楊酸能夠抑制宿主細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，和在該NF-κB信號(hào)通路的抑制過程中，必需的病毒成分將保留在細(xì)胞核中和不再能整合到病毒顆粒中。從該文件中還已知的是，產(chǎn)氣式地(aerogenic)給藥乙酰水楊酸以預(yù)防或治療病毒感染。

例如，從文件DE?10202019A1已知乙酰水楊酸和堿性氨基酸的鹽，由此獲得的制劑被專用于口服給藥。從該文獻(xiàn)中，還獲知了這種鹽用于治療下列疾病的用途：風(fēng)濕病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌痛、偏頭痛、缺血性心臟病、卒中、心絞痛、心肌梗死、旁路手術(shù)、PTCA、支架植入、用于刺激HIV患者的免疫系統(tǒng)、用于腫瘤預(yù)防、用于減緩因癡呆綜合征引發(fā)的認(rèn)知衰退、用于抑制膽結(jié)石形成和/或治療糖尿病。迄今已知的鹽還已經(jīng)以商品名用作藥物用于治療哮喘、花粉病、鼻粘膜腫脹或慢性呼吸道感染，和除了口服給藥之外，該已知的鹽還用于注射。所有這些疾病都不與由流行性感冒病毒引起的病毒感染直接關(guān)聯(lián)。

在動(dòng)物模型中，純乙酰水楊酸(其作為氣溶膠吸入式給藥到呼吸道或肺中)作為抗病毒劑的用途原則上在動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)其自身是非常有利的。然而，對(duì)于人類，吸入純乙酰水楊酸會(huì)導(dǎo)致呼吸道的嚴(yán)重刺激。此外，在個(gè)別情況下，已經(jīng)表明吸入乙酰水楊酸可能導(dǎo)致某些敏感患者的哮喘發(fā)作。因此，在任何情況下，產(chǎn)氣式地給藥乙酰水楊酸作為抗流行性感冒藥物對(duì)于哮喘患者或具有哮喘風(fēng)險(xiǎn)的人員將是禁忌的。

發(fā)明的技術(shù)目標(biāo)

因此，本發(fā)明的目標(biāo)在于提供一種含有乙酰水楊酸的用于治療病毒感染的配制劑，其是特別好耐受的和特別是可靠地避免了引起哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的基礎(chǔ)和優(yōu)選的實(shí)施方案

為了實(shí)現(xiàn)該技術(shù)目標(biāo)，本發(fā)明教導(dǎo)了包含生理學(xué)有效劑量的o-乙酰水楊酸和天然或非天然堿性氨基酸的鹽的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療人類或動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物和鳥類)的病毒感染。出于本發(fā)明的目的，特別是被自然發(fā)生的野生型病毒感染，而不是被基因改性的病毒感染，被稱為病毒感染。

在鳥類，特別是禽類，例如雞、鵝、鴨、肉用母雞、火雞、鵪鶉或鴿子，還有鳴禽被涉及用來預(yù)防或治療。

通過使用這樣的鹽，特別是在產(chǎn)氣式地給藥時(shí)，由于在給藥的配制劑中活性物質(zhì)不是酸，避免了組織(例如呼吸道粘膜)的刺激。由此，可靠地防止了患者中由哮喘引起的哮喘發(fā)作或者具有此風(fēng)險(xiǎn)的人員，并且在實(shí)踐中對(duì)于作為治療劑和預(yù)防劑廣泛施加沒有障礙，其原因是不存在副作用風(fēng)險(xiǎn)，更多地是因?yàn)樵撆渲苿┥踔烈呀?jīng)用作抗哮喘藥物。此外，正如本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制病毒復(fù)制沒有因乙酰水楊酸的衍生化而受到影響，這是沒有預(yù)料到的；出乎意料的是，其甚至有時(shí)還略微增加了。

優(yōu)選的是，如果所述堿性氨基酸選自包括下列的組：“賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸和所述酸的混合物”，所述乙酰水楊酸鹽優(yōu)選是單乙酰水楊酸鹽。氨基酸是α-氨基羧酸，和在α-原子上，氫或任意殘基可以作為側(cè)鏈鍵合。堿性氨基酸可以在側(cè)鏈包括一個(gè)或者多個(gè)堿性基團(tuán)，特別是氨基。所述堿性氨基酸可以特別為D-賴氨酸、L-賴氨酸或者D-賴氨酸和L-賴氨酸的混合物。

所述制劑可以另外包括o-乙酰水楊酸與天然或非天然的帶非堿性側(cè)鏈的氨基酸的鹽，特別是與甘氨酸的鹽。在組合物中賴氨酸對(duì)甘氨酸的重量比可以為100∶1-1∶1，特別是100∶1-10∶1。優(yōu)選的是氨基酸賴氨酸和甘氨酸的鹽的混合物。特別優(yōu)選的是鹽或鹽的混合物，例如以商品名市售的組合物，比如以水溶液的形式。

出于本發(fā)明目的，還可以使用這樣的藥物組合物，其包含在服用或給藥后經(jīng)由生物體自然代謝成根據(jù)本發(fā)明所用的活性物質(zhì)的前藥。