[發明專利]作為治療類風濕病的糖皮質激素受體調節劑的(E)-N-{3-[1-(8-氟-11H-10-氧雜-1-氮雜-二苯并[a,d]環庚烯-5-亞基)-丙基]-苯基}-甲烷磺酰胺

無效

• 申請號: 200980101974.6
• 申請日: 2009-01-08
• 公開（公告）號: CN101910179A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: M·W·卡森;M·J·科蘭
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D491/04
• 分類號: C07D491/04;A61K31/4353;A61P19/02;A61P11/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周鐵;郭文潔

本發明涉及用于治療或防止對甾族糖皮質激素(gluocorticoids)有反應的炎癥和免疫病癥的治療劑，涉及包括該藥劑的藥物組合物，涉及治療或防止病人炎癥和免疫疾病的方法，以及涉及用于合成該治療劑的中間體和方法。

天然和合成甾族糖皮質激素已經在超過五十年的時間中廣泛地用于治療急性和慢性炎癥和免疫病癥，如類風濕性關節炎，骨關節炎，風濕熱，哮喘，過敏性鼻炎，系統性紅斑狼瘡，慢性阻塞性肺病，克勞恩氏(Crohn)病，炎癥性腸病，和潰瘍性結腸炎。然而，糖皮質激素的使用常常與嚴重的和有時不可逆的副作用相關聯，如骨損失/骨質疏松癥，高血糖癥，糖尿病，高血壓，青光眼，肌肉萎縮，庫辛氏(Cushing)綜合癥，和精神病。因此，仍然需要備選的治療方案，它具有甾族糖皮質激素的有益效果，但是減少了伴隨性的副作用的可能性或發病率。

糖皮質激素在與糖皮質激素受體(GR)形成復合物之后調節基因轉錄。在糖皮質激素結合之后，GR-腎上腺糖皮質激素復合物遷移到細胞核中，在這里它在特定基因的啟動區中結合于糖皮質激素敏感元素(GRE)。GR-糖皮質激素/GRE復合物然后隨即啟動(轉錄活化)或抑制鄰位基因的轉錄?；蛘撸揋R-糖皮質激素復合物可通過不涉及DNA結合的過程來負面調節基因轉錄。在稱作轉錄抑制的該過程中，GR-糖皮質激素復合物進入細胞核中并且與其它轉錄因子直接相互作用(經由蛋白質-蛋白質相互作用)，抑制它們誘導基因轉錄和因此蛋白質表達的能力。

對適合作為甾族糖皮質激素的替代品的GR配體的探求受到以下事實所妨礙：媒介其它生理學過程的其它類固醇激素受體例如雄激素受體(AR)、礦物類皮質激素受體(MR)和孕酮受體(PR)具有與GR相似的配體結合域。結果，GR配體具有與這些其它受體之間的交叉反應性的潛在性。因此，甾族糖皮質激素的替代物的所需屬性是它能夠以比其它類固醇激素受體更高的親合性結合于GR。

新近的觀察表明，在結合于DNA上的GR不存在的情況下能夠維持糖皮質激素的抗炎癥效果。因此，主要由GR蛋白質-蛋白質相互作用(例如轉錄抑制)媒介的糖皮質激素作用的機理被認為足以誘導該抗炎癥響應。此外，糖皮質激素治療的許多副作用(例如高血糖癥，糖尿病，青光眼，和肌肉萎縮)現在被認為主要由在GR結合于DNA上之后的轉錄活化機理所媒介。因此，能夠將GR媒介的轉錄抑制與GR媒介的轉錄活化之間分化的藥劑是特別令人想望的。此外，顯示出有限的調節(即激動，部分地激動，部分地拮抗，或拮抗)其它類固醇激素受體的轉錄活性的能力的藥劑也是特別令人想望的。

本發明的目的是提供以比其它類固醇激素受體更高的親合性結合于GR的藥劑。更具體地說，本發明的目的是提供以超過10倍于AR、MR和PR的親合性結合于GR上的藥劑。本發明的另一目的是提供相對于其誘導與糖皮質激素治療有關的副作用的傾向而言具有更有效的抗炎癥性能的藥劑。更具體地說，本發明的目的是提供相對于其誘導骨損失或骨質疏松癥的傾向而言具有更有效的抗炎癥性能的藥劑。本發明的另一目的是提供顯示出有限的調節其它類固醇激素受體(Ar、MR和PR)活性的能力的藥劑。

GR調節劑是現有技術中已知的。例如WO?04/052847公開了一類三環類固醇激素受體調節劑，其可用于治療對礦物類皮質激素受體或糖皮質激素受體調節敏感的病癥。令人吃驚地，現在已發現通過從WO04/052847的范圍內選擇下面作為化合物(I)提供的化合物而確認了一種新型治療劑，該治療劑具有出乎預料的活性譜，這提示它特別可用于治療對甾族糖皮質激素有反應的炎癥和免疫疾病。

因此，本發明提供化合物(I)：

化合物(I)

((E)-N-{3-[1-(8-氟-11H-10-氧雜-1-氮雜-二苯并[a，d]環庚烯-5-亞基)-丙基]-苯基}-甲烷磺酰胺)

或它的藥物學上可接受的鹽。

在另一個實施方案中，本發明提供了治療或防止炎癥或免疫病癥(特別是類風濕性關節炎)的方法，包括對于需要治療或防止的患者施用有效量的化合物(I)，或它的藥物學上可接受的鹽。另外，本發明提供用于治療的化合物(I)，或它的藥物學上可接受的鹽。本發明還提供用于治療或防止炎癥或免疫疾病(特別是類風濕性關節炎)的化合物(I)，或它的藥物學上可接受的鹽。

在另一個實施方案中，本發明提供化合物(I)或它的藥物學上可接受的鹽用于制備用于治療炎癥或免疫病癥(尤其類風濕性關節炎)的藥物的用途。