[發(fā)明專利]對(duì)酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910311838.1
• 申請(qǐng)日: 2009-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN101723768A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊小生;谷小珂;朱海燕;馬琳;楊娟;郝小江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州省中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號(hào): C07B41/04
• 分類號(hào): C07B41/04;C07H17/07;C07D311/30;C07D405/04;C07G99/00
• 代理公司: 貴陽(yáng)中新專利商標(biāo)事務(wù)所 52100
• 代理人: 程新敏;劉楠

本發(fā)明是一種合成技術(shù)，對(duì)酚酸類化合物羥乙基化的方法、特別是羥乙基化衍生物的 制備方法及其制品。

含有酚羥基、羧酸等酸性基團(tuán)的化合物(統(tǒng)稱酚酸類化合物)如黃酮苷和苷元、有機(jī)酸 、單寧等普遍存在于植物、微生物中，具有廣泛的生物活性。但這些化合物由于溶解性差或 穩(wěn)定性差或代謝過(guò)快，導(dǎo)致吸收差或生物利用度低，限制了這些化合物的開發(fā)和應(yīng)用。羥乙 基衍生物的制備為一有效的選擇。

臨床藥物曲克蘆丁或維腦路通為蘆丁分子中羥基的羥乙基化衍生物，不僅增大了 蘆丁的溶解度，而且擴(kuò)大了其藥理作用和臨床應(yīng)用范圍(李茂星，謝景文，葛欣.蘆丁的 藥效學(xué)研究進(jìn)展.華西藥學(xué)雜志，2000，15(6)：450-451)。葛根素羥乙基化產(chǎn)物已經(jīng)證實(shí) 了具有多種生物活性。因此，以黃酮類化合物為代表的酚酸類化合物的羥乙基化方法的有效 建立，具有重要的意義。

目前羥乙基化的方法主要是氯乙醇法(楊若林，李娜，Bo?Xuan，等.葛根素衍生物的 制備及其活性[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，30(2)：81-85)和環(huán)氧乙烷法(侯殿杰，王 建武，孫建龍.7，4`-二-氧-(β-羥乙基)葛根素的制備研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志， 2002，12(2)：103-104)。氯乙醇法存在收率低反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)的問(wèn)題，不大適合大量樣品的制 備；環(huán)氧乙烷法大多采用一定溫度下將環(huán)氧乙烷通入至反應(yīng)液內(nèi)，雖然得到了較高的收率， 但環(huán)氧乙烷沸點(diǎn)低，極易氣化，且有較大毒性和較寬的爆炸極限，此操作方法在操作過(guò)程中 存在諸多不便，且存在環(huán)境污染等問(wèn)題。因此經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)和反應(yīng)條件的摸索，我們發(fā)現(xiàn)以 環(huán)氧乙烷作為羥乙基化試劑，在催化量的無(wú)機(jī)堿作用下，封閉容器中，可高收率得到酚酸類 化合物的羥乙基化產(chǎn)物，副產(chǎn)物少，后處理純化方便。

本發(fā)明的目的在于：提供一種對(duì)酚酸類化合物羥乙基化的方法及其制品；它以環(huán)氧 乙烷為羥乙基化試劑，在密閉反應(yīng)器中，在一定溫度下和無(wú)機(jī)堿的作用下，對(duì)含有酚羥基、 羧酸基團(tuán)的有機(jī)分子進(jìn)行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物，從而達(dá)到增加酚酸 類化合物的穩(wěn)定性和水溶性、改變了某些生物活性的效果。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種對(duì)酚酸類化合物羥乙基化的方法，以環(huán)氧乙烷為羥乙基化試 劑，在密閉反應(yīng)器中，在水和/或有機(jī)溶劑中，一定溫度下和無(wú)機(jī)堿的作用下，對(duì)含有酚羥 基、羧酸基團(tuán)的有機(jī)分子進(jìn)行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生物。

具體的說(shuō)：以環(huán)氧乙烷為羥乙基化試劑，在承受壓力為5-6兆帕的密閉反應(yīng)器中、在水 和/或有機(jī)溶劑中，反應(yīng)液溫度控制在50-80℃之間，反應(yīng)時(shí)間為6-12小時(shí)，在無(wú)機(jī)堿的作 用下，對(duì)含有酚羥基、羧酸基團(tuán)的有機(jī)分子進(jìn)行羥乙基化，制備酚酸類化合物的羥乙基衍生 物。

酚酸類化合物是指含有酚羥基(Ar-OH)和(或)羧酸基(COOH)的有機(jī)化合物(分子)； 本發(fā)明所指含有酚羥基和羧基有機(jī)分子包括：燈盞花乙素、巖豆素、槲皮素、葛根素、蘆丁 、銀杏總黃酮、茶多酚、紅景天總黃酮、沒食子酸、苯甲酸或迷迭香酸。

本發(fā)明最佳的的反應(yīng)液溫度為60-65℃、時(shí)間為9-10小時(shí)；采用的無(wú)機(jī)堿氫氧化鉀、氫 氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的任意一種；用量為催化量，即0.05- 0.2倍摩爾；最佳的無(wú)機(jī)堿用量為為0.1倍當(dāng)量。本發(fā)明采用溶劑為水，或有機(jī)溶劑甲醇，乙 醇，異丙醇，正丁醇，丙酮，氯仿，二氯甲烷，苯，乙酸乙酯，二甲亞砜，吡啶，乙腈，四 氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)中的任一或混合組合。

具體地說(shuō)，按照體積比計(jì)算，本發(fā)明采用的溶劑為：甲醇/水1∶9~9∶1或者是乙醇/水 1∶9~9∶1或者是氯仿/甲醇1∶9~9∶1或者是二氯甲烷/乙腈1∶9~9∶1。

本發(fā)明中，收集反應(yīng)后的母液或粗品用大孔樹脂、聚酰胺、硅膠柱層析或反相硅膠柱層 析的方法處理、分離和純化。

本發(fā)明使用的反應(yīng)容器為用不銹鋼或聚四氟乙烯材質(zhì)制作，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這樣的容器比較安 全。

本發(fā)明對(duì)酚酸類化合物羥乙基化的方法所得到的產(chǎn)品。

為了達(dá)到更佳的效果，本發(fā)明進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中優(yōu)選了如下技術(shù)方案：

一、羥乙基化反應(yīng)及條件優(yōu)化

由于葛根素可以大量購(gòu)買和羥乙基葛根素為生物活性物質(zhì)，因此，以葛根素為原料 來(lái)優(yōu)化酚酸類化合物的反應(yīng)條件，建立其制備方法。

1.材料和儀器