[發明專利]一種含有Wnt蛋白的生發劑

無效

• 申請號: 200910306586.3
• 申請日: 2009-09-04
• 公開（公告）號: CN101642563A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 楊恬;李玉紅;連小華;何通川
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P17/14
• 代理公司: 重慶志合專利事務所
• 代理人: 胡榮琿

技術領域

本發明涉及一種生發劑，尤其涉及一種通過Wnt/β-catenin信號通路發揮作用的Wnt蛋白的促進毛囊生長的生發劑，尤其涉及一種含有Wnt3a蛋白的促進毛囊生長的生發劑。

背景技術

毛和發為哺乳動物所特有，是長在全身皮膚表面的角化的絲狀結構，為表皮衍生的附屬器。獸皮膚的毛極多，對保持體溫和對抗機械性損害起重要作用。人類的毛已相當退化，但毛囊有豐富的神經末梢，是靈敏的觸覺感受器。同時，人類的毛影響著人的外表，具有重要的社會意義。

伸出皮膚外的毛稱毛干，埋在皮膚內的稱毛根，毛根包在由上皮和結締組織組成的鞘狀毛囊內。毛根和毛囊的下端結合在一起，形成膨大的毛球。毛球的地面內凹，其內容納毛乳頭，也叫真皮乳頭。

毛囊是具有周期性生長特性的一個特殊的亞器官，由呈同心圓排列的三層結構(毛干、內根鞘、外根鞘)組成，包含十多種細胞類群(見圖1)。毛囊位于真皮和皮下組織中，較短的毛囊位于真皮中。在縱切面上，生長期的毛囊可分為三段：①漏斗部，其上端為毛囊的開口，下端到皮脂腺開口；②峽部，此段較短，上端至皮脂腺開口，下端至立毛肌附著處；③下段，由立毛肌附著處到毛囊底部，包括內根鞘、外根鞘和毛球。整個毛囊由結締組織鞘所包繞。結締組織鞘也稱纖維鞘，其中富含III型膠原和彈性纖維，并有豐富的感覺神經末梢和血管。

毛囊干細胞位于毛囊上段與立毛肌連接處的隆突區，在形態學和生物化學上表現為原始細胞，細胞動力學特征是標記保留細胞，并有若干明確的分子標記物。毛囊干細胞具有三向分化潛能：下行分化為毛囊的各種類群的細胞，向上遷移分化為皮脂腺細胞以及在特定情況下分化為皮膚的表皮細胞。目前，隆突區是毛囊干細胞棲息地的學說已經得到普遍認同。

哺乳動物的毛囊呈周期性生長，在哺乳動物的整個生命期間循環往復(見圖2)。毛囊周期分為三個期：生長期的毛囊和毛活躍生長；退化期的毛停止生長，毛囊和毛球發生退化；靜止期的毛囊和毛球萎縮，毛易脫落。

在生長期末，毛球發生一系列退化性變化。在退化期開始時，毛母質細胞停止增殖，同時，外根鞘上皮退縮成角化的上皮管，包過毛干的球形下端，形成杵狀毛。

在靜止期，杵狀毛下方的上皮細胞柱萎縮并向上方移動，游離的毛乳頭伴隨在上皮柱下端，并有結締組織尾隨在退縮的上皮柱后面。最后，杵狀毛上移到立毛肌附著毛囊處。在靜止期中，某些因素如激素、藥物等激活毛囊干細胞，則毛囊進入下一個生長期。

生長期開始時，毛乳頭與一部分圍繞它的未分化細胞發生重建。毛芽生成新的毛母質，并增大和變長，沿遺留的結締組織鞘與毛乳頭一起向下移，同時分化形成內根鞘和毛干。新生的毛干向上生長，將原有的杵狀毛推出。

人體的毛脫落不明顯，也不規則，因為相鄰的毛處于生長周期的不同時期，不利于研究。而小鼠的毛囊呈波浪形生長，即同一橫截面的毛囊處于同一周期，且整個背部的周期頭尾相差僅約2天，給毛囊的研究提供了便利的模型。

Wnt基因是鼠類乳腺癌病毒(MMTV)誘導的小鼠乳腺癌中克隆出的一種原癌基因，由Nusse等人于1982能發現并報道，當時稱為int基因。后來的研究發現int基因與Sharma報道的果蠅的無翅基因wingless(wg)為同源基因，因而將兩者合稱為Wnt。近十年來對果蠅、兩棲類、哺乳類到人類Wnt族基因，編碼產物及其生物學效應的研究表明，Wnt信號途徑參與了從胚胎到成體的一系列控制細胞生長發育及分化的調控，特別是在干細胞和腫瘤生物學研究中越來越突出了其潛在的價值。

Wnt蛋白家族是一系列高度保守的分泌性的糖蛋白。動物體早期發育中，Wnt信號決定背腹軸的形成、胚層建立、體節分化、組織或器官形成等一系列重要事件，并直接控制著增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等細胞的命運。同時，Wnt信號途徑也與腫瘤發生密切相關。許多Wnt蛋白分子發揮作用都是通過其經典信號途徑，經典Wnt信號途徑也稱為Wnt/β-catenin信號途徑。在不同物種中Wnt/β-catenin信號轉導的分子機制具有極高的保守性。

Wnt/β-catenin信號通路對毛囊的生長和發育都起了非常重要的作用。胚胎發育時持續過表達Wnt通路的抑制劑DKK1，毛囊完全不能生成，出生后過表達DKK1抑制毛囊的生長。相反，持續表達穩定形式的β-catenin，小鼠毛囊生成的數量增多。