[發(fā)明專利]用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物及其醫(yī)藥用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910264880.2
• 申請日: 2009-12-25
• 公開（公告）號: CN102107006A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮子俠;劉曉東;尚紅鷹
• 申請（專利權(quán)）人: 奇復(fù)康藥物研發(fā)(蘇州)有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P9/12;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 陳忠輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類用于治療血液血管病變的藥物及其醫(yī)藥用途，尤其涉及一類能在體內(nèi)酶解釋放一氧化氮自由基的偶聯(lián)藥物，該偶聯(lián)藥物具有雙重療效，在降低血糖與血脂的同時，也可用于治療其它心血管疾病。

背景技術(shù)

一氧化氮(以下簡寫為NO)作為一種自由基性質(zhì)的氣體，在人體中是一個低分子量和具有疏水性質(zhì)的生物活性分子，可以自由穿過細(xì)胞膜，作用于胞內(nèi)的靶分子。理論上一氧化氮可以到達(dá)細(xì)胞和組織內(nèi)任何部位，能夠在體內(nèi)調(diào)控多種細(xì)胞功能和產(chǎn)生廣泛的生物效應(yīng)，所以一氧化氮供體和調(diào)節(jié)劑在新藥研究開發(fā)方面有重要的應(yīng)用價值。

NO作為一種生物效應(yīng)分子，參與機(jī)體內(nèi)各種重要的生理效應(yīng)，維持機(jī)體細(xì)胞和組織正常的生命活動。在心血管系統(tǒng)，NO具有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集并粘附于血管內(nèi)皮的作用，對于維持血管張力、血壓及血流動力學(xué)方面起著重要作用；在免疫系統(tǒng)，NO既是白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的效應(yīng)分子，也是它們的調(diào)節(jié)分子。在通常的免疫過程中，NO作為細(xì)胞毒分子殺滅入侵的微生物包括細(xì)菌、真菌及寄生蟲等病原體和腫瘤細(xì)胞；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NO作為信息分子起重要作用，參與動物的學(xué)習(xí)、記憶過程，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)、腦血流量以及痛覺的調(diào)節(jié)等；在外周神經(jīng)系統(tǒng)，NO可能是非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)或介質(zhì)，參與胃腸功能調(diào)節(jié)；NO還可通過擴(kuò)張胃腸粘膜血管，調(diào)節(jié)胃粘膜的血流量，促進(jìn)胃粘液的分泌及粘膜損傷后的修復(fù)而具有保護(hù)粘膜作用；在內(nèi)分泌系統(tǒng)，NO能刺激生長素、胰島素等的分泌；在呼吸系統(tǒng)，NO可調(diào)節(jié)基礎(chǔ)肺血管張力，對保持氣道舒張、正常通氣/血流比和粘膜分泌有著重要作用。

NO能促進(jìn)人類全身血液循環(huán)，預(yù)防動脈粥樣老化和僵硬，顯著地降低膽固醇和降低血液粘稠度，減少血塊血栓的形成，恢復(fù)血管的柔軟性，使血管有彈性，降低血壓，加強(qiáng)心臟功能。NO幫助人們軟化血管，舒張血管平滑肌，避免血小板結(jié)成快狀堵塞血管并能促進(jìn)血液循環(huán)，調(diào)節(jié)血壓使血管暢通血流無障礙通行。NO在人體體內(nèi)能促進(jìn)腦血液循環(huán)暢快，減少腦血栓和血栓塞形成，避免和減少人類腦中風(fēng)發(fā)病現(xiàn)象。NO對膽固醇和血脂有強(qiáng)烈氧化現(xiàn)象，可以明顯減少人體內(nèi)膽固醇和血脂的含量。NO能增強(qiáng)調(diào)節(jié)胰島素分泌能力，降低而糖。NO可以幫助促進(jìn)老年人腦部血液循環(huán)，增加腦部營養(yǎng)，延緩腦細(xì)胞衰老，增進(jìn)老年人腦部記憶功能。減少老年人腦癡呆的發(fā)病數(shù)量。

目前，天然藥物是治療糖尿病和降血壓、降血脂、抗血小斑凝聚和抗血脈粥樣硬化等作用心血管疾病藥中的重要類別。毒副作用小的優(yōu)點已越來越被人們重視，并獲得越來越廣泛的應(yīng)用。但是目前大部分的天然治療糖尿病和心血管疾病的天然藥物作用不夠強(qiáng)和不夠快，這些弱點限制了它們的進(jìn)一步應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提出一種具有通式(I)的偶聯(lián)有一氧化氮供體的用于治療糖尿病的天然藥物，及其在藥學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、溶劑化物，或以其為活性成分的前體藥物，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體制備而成的藥劑；以增強(qiáng)該天然藥物的治療糖尿病及心血管疾病的活性，避免非天然藥物的毒副作用。

本發(fā)明的第一個目的，將通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于：所述偶聯(lián)藥物具有通式(I)A-X-B的結(jié)構(gòu)：其中，

A＝R-T，為結(jié)合有化學(xué)基團(tuán)T的具治療糖尿病活性的天然成分；

X為連接天然成分A和一氧化氮供體B，并對應(yīng)取決于基團(tuán)T類型的連接結(jié)構(gòu)；

B為具有釋放出一氧化氮能力的供體。

進(jìn)一步地，前述用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其中所述化學(xué)基團(tuán)T包括：-C(＝O)O-、-NH-、-N-、-O-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-SO2N-、-SO2NH-中的一種或數(shù)種。