[發(fā)明專利]一種鎮(zhèn)痛組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910260428.9
• 申請(qǐng)日: 2009-12-05
• 公開（公告）號(hào): CN101732317A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪炎國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 洪炎國(guó)
• 主分類號(hào): A61K31/517
• 分類號(hào): A61K31/517;A61K31/138;A61P29/00;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種鎮(zhèn)痛組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛是一種保護(hù)機(jī)制，警示機(jī)體需要藥物幫助。但是，慢性疼痛失去保護(hù)意義卻嚴(yán)重影 響人們的生活。臨床上至少一半的病人是因?yàn)樘弁炊歪t(yī)。現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥或者藥效不明顯， 或者容易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或者兩個(gè)都有。例如，阿片可引起成癮、便秘和呼吸抑制等； 可能的阿片濫用和藥物依賴性的產(chǎn)生限制了這類藥物的使用。非甾體抗炎藥、COX-2抑制劑 等鎮(zhèn)痛效果欠佳，并因?yàn)樵S多致命和非致命的不良反應(yīng)而限制了其應(yīng)用。因此，開發(fā)一種以 外周受體為靶點(diǎn)的，鎮(zhèn)痛效力較強(qiáng)、但又不影響其它生理作用(即不產(chǎn)生副作用)的藥物非常 必要，也很緊迫。

已有文獻(xiàn)報(bào)道外周神經(jīng)組織中有許多受體參與了疼痛的誘發(fā)和調(diào)制，如阿片受體(Hong 和Abbott，1995；Yaksh，1997)，谷氨酸受體(Carlton，2001；Neugebauer，2001)，CB1和CB2受體 (Palmer等，2002)，前列腺素受體(Francischi等，2002；Ito等，2001)等。激活或抑制這些受體可抑 制疼痛，說明使用外周拮抗劑可以有效地緩解疼痛。

炎癥痛和神經(jīng)病理性疼痛從根本上說起源于初級(jí)感覺傳入神經(jīng)元的興奮或激活。炎癥或 神經(jīng)損傷時(shí)，病灶局部釋放許多化學(xué)介質(zhì)，這些物質(zhì)刺激位于初級(jí)傳入末梢的傷害感受器， 或增加其敏感性，導(dǎo)致痛覺過敏或痛覺超敏。5-HT(5-羥色胺)是炎性痛形成中起關(guān)鍵作用 (Hong和Abbott，1994)的炎癥介質(zhì)之一(Vinegar等，1987；Foon等，1976)。組織損傷或炎癥后， 這些物質(zhì)從血小板，肥大細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞釋放，進(jìn)入病灶部位(Parada等，2001；Rowley，1956)。 5-HT激活C-纖維(Beck和Handwerker，1974；Herbert和Schmidt，1992；Grubb等1988b)，增加背 根神經(jīng)節(jié)(DRG)中、小神經(jīng)元細(xì)胞的興奮性(Cardenas等，2001)，釋放CGRP(Trmontana 等，1993)，說明其是一種促痛因子或有害介質(zhì)。5-HT本身也參與了疼痛的形成，將5-HT注 射到皮膚或關(guān)節(jié)可直接引起人的痛覺敏感(Lindahl等，1961；Jensen等，1990a；Jensen 等，1990b；Armstrong等，1953；Richardson等，1985；Orwin和Fozard，1986)，并伴隨血漿5-HT濃 度增高(Pertsch等，1993)。局部組織5-HT的增加可以歸因于NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)，因?yàn)? NGF引發(fā)肥大細(xì)胞的脫粒作用并釋放5-HT(Horigome等，1993；Lewin等，1994)。5-HT不但本 身刺激傷害性感受器，引起疼痛或痛覺過敏(Vinegar等，1989；Rang等，1991；Hong和 Abbott，1994；Schmelz等，2003)，還能易化其它炎癥介質(zhì)如P物質(zhì)，去甲腎上腺素，前列腺素 E2，緩激肽等在動(dòng)物(Hong和Abbott，1994c；Khalil和Helme，1990b)或人體(Jensen等，1990c； Sicuteri等，1965a；Bleehen和Keele，1977；Sicuteri等，1965b；Babenko等，1995；Jesen等，1990d) 上的疼痛反應(yīng)。這些都表明5-HT在炎癥或神經(jīng)組織損傷性疼痛中起關(guān)鍵作用(Holsapple 等，1980；Hong和Abott，1994d；Di?Rosa等，1971；Khalil和Helme，1990a)。5-HT激活外周的多種 5-HT受體亞型，引起傷害性感受，其中以5-HT2A最為重要。這種結(jié)論基于以下實(shí)驗(yàn)結(jié)果， 即5-HT誘發(fā)的痛覺過敏和增強(qiáng)的去腎上腺素和前列腺素E2引起的疼痛反應(yīng)，可由5-HT2A 受體激動(dòng)劑復(fù)制，而不能被5-HT1A和5-HT3受體激動(dòng)劑所重復(fù)。與此相應(yīng)，5-HT引起的傷 害性反應(yīng)由特異性5-HT2A受體拮抗劑所抑制，而阻斷5-HT1A和5HT3受體卻無效(Grubb 等，1988a；Abbott等，1996；Doi-Saika等，1997；Tokunaga等，1998)。5-HT2A受體的拮抗劑酮色林 同樣也明顯地抑制5-HT引起的膝關(guān)節(jié)炎癥模型的胞漿外滲(Pierce等，1995)。阻斷外周組織 5-HT2A受體對(duì)疼痛的調(diào)制已經(jīng)在多種的痛模型中得到證實(shí)，如福爾馬林試驗(yàn)(Abbott 等，1997)，CFA(Okamoto等，2002)，角叉菜膠(Wei等，2005)引起的炎癥模型和關(guān)節(jié)炎(Pertsch 等，1993)。另外，還有人報(bào)導(dǎo)5-HT2A受體參與了痛覺過敏以及腺苷誘發(fā)的水腫的形成 (Sawynok等，1997)。