[發明專利]通過使N-芳基氨基甲酸酯與鹵代雜芳基反應制備N-雜芳基-N-芳基胺的方法和類似方法

無效

• 申請號: 200910252643.4
• 申請日: 2004-02-10
• 公開（公告）號: CN101723891A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: J·R·史努尼安;P-A·奧利弗-沙菲爾
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07D213/56
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本申請是申請號為200480007137.4(PCT/US2004/003933)、申請日為2004年2月10日、發明名稱為“通過使N-芳基氨基甲酸酯與鹵代雜芳基反應制備N-雜芳基-N-芳基胺的方法和類似方法”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及二芳基胺及其類似物的簡易合成方法。本發明的方法生產二芳基胺的收率和純度高。本發明還涉及可用于本發明方法的中間體。本發明還涉及由本發明方法所生產的二芳基胺。

背景技術

蛋白激酶參與各種對細胞外信號的細胞應答。最近，已經發現了有絲分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)家族。這一家族成員是Ser/Thr激酶，通過磷酸化作用活化它們的底物[B.Stein等人，Ann.Rep.Med.Chem.，31，pp.289-98(1996)]。MAPK本身被多種信號活化，包括生長因子、細胞因子、UV輻射和應激反應誘導劑。

一種特別引人注意的MAPK是p38。p38也稱細胞因子抑制性抗炎藥結合蛋白(CSBP)和RK，是從被脂多糖(LPS)受體CD14轉染并且被LPS誘導的鼠前B細胞中分離的。p38自此已被分離和測序，在人和小鼠中都具有編碼它的cDNA。在受應激反應和細胞因子刺激的細胞中已經觀察到p38的活化，前者例如脂多糖(LPS)、UV、茴香霉素或滲透壓休克的處理，后者例如IL-1和TNF。

p38激酶的抑制引起IL-1和TNF產生的阻斷。IL-1和TNF刺激其他促炎性細胞因子的產生，例如IL-6和IL-8，在急性與慢性炎性疾病和絕經后骨質疏松中都有牽連[R.B.Kimble等人，Endocrinol.，136，pp.3054-61(1995)]。

基于這一發現，相信p38以及其他MAPK在介導對炎性刺激物的細胞應答中起作用，例如白細胞蓄積、巨噬細胞/單核細胞活化、組織吸收、發熱、急性期應答和中性白血病增多。另外，MAPK、例如p38已在癌癥、凝血酶誘導的血小板聚集、免疫缺陷障礙、自體免疫疾病、細胞死亡、變態反應、骨質疏松和神經變性疾病中有牽連。p38抑制劑也已在疼痛控制領域中有牽連，它抑制前列腺素內過氧化物合成酶-2的誘導作用。其他與IL-1、IL-6、IL-8或TNF過度產生有關的疾病如WO?96/21654所述。

很多在醫藥上具備重要的對抗各種靶、包括MAPK的性質的分子包含二芳基胺。一個實例是一類被鑒別為有力的p38?MAP激酶抑制劑的分子(例如參見WO?99/58502和WO?00/17175)。不過，盡管它們作為藥物是有效的，不過很少有制備含有芳基胺的分子而無大量副產物的方式。鈀催化的芳基胺與芳基鹵偶聯已經成為傳統的生產包含二芳基胺的分子的策略。不過，當采用一元芳基胺時，向胺過量加入芳基鹵配偶體的問題已在傳統上導致低收率和雜質的問題。為此，一元胺并不是為這種轉化所普遍采用的底物，這限制了鈀催化的偶聯反應的范圍。

因此，需要二芳基胺及其類似物的簡易合成方法，它避免過度芳基化的問題，以高收率和純度得到二芳基胺。也需要由這樣一種方法生產的中間體。

發明內容

按照一種實施方式，本發明提供二芳基胺的簡易合成方法，它避免過度芳基化的問題，適用于大規模制備，提供高收率。本發明也避免有害試劑的使用，例如錫化合物。具體而言，本發明提供這樣一種方法，其中通過向氮加成適合的保護基團，一元芳基胺被暫時賦予“二元性”。一旦生成，這種被保護的苯胺衍生物與芳基離去基團經歷受堿金屬鹽促進的或過渡金屬催化的交叉偶聯，生成中間體，在去保護后生成二芳基胺底物。生成產物的收率可以很高，副產物很少。

本發明提供生產式(I)化合物或其鹽的方法：

其中：

Ar₁和Ar₂是如下所定義的。

本發明的方法包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式(II)化合物與式(III)胺偶聯得到式(I)二芳基胺的步驟：

Ar₁-X????????????????????????Ar₂-NH-Y

(II)???????????????????????????(III)

其中：

Ar₁、Ar₂、X和Y是如下所定義的。

本發明的方法具有允許從一元芳基胺衍生物制備式(I)化合物而無過度芳基化的問題的優點。本發明的方法具有進一步允許以高收率與純度制備式(I)化合物的優點，另外反應條件簡易，容易規模化供大規模制備。

發明的詳細說明