[發明專利]甾體化合物及其用途

有效

• 申請號: 200910249720.0
• 申請日: 2009-12-01
• 公開（公告）號: CN101704871A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: 蔣彬;胡彪;王海
• 申請（專利權）人: 北京紫竹藥業有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及甾體化合物及其用途，具體涉及甾體化合物及其在制備孕三烯酮中的用途。

背景技術

孕三烯酮為法國羅素公司首先研發的三烯19-去甲甾類化合物，具有較強的抗孕激素和抗 雌激素活性。它能抑制孕激素分泌，也具有黃體酮對子宮內膜的作用，使子宮內膜及異位病 灶細胞失活、退化，從而導致異位病灶萎縮。因此孕三烯酮目前主要用于子宮內膜異位癥， 也用作探親避孕或事后避孕。

孕三烯酮的合成方法目前主要有：

US3248294、NL6607609等公開的方法，該路線從起始物料制備孕三烯酮至少需要經過9 個步驟獲得，該制備路線較長，收率較低。

專利US3478067公開了另外一種孕三烯酮的合成方法，關鍵的步驟為：將本發明中的化 合物V中11位氫氧化得到11位羥化物，而后脫水制備孕三烯酮。但化合物V在酸性條件下 不穩定，其在酸性條件下化合物V的雙鍵容易轉位或發生其它的氧化，雜質較多，制備的孕 三烯酮雜質較多。

在上個世紀70年代，國內上海有機所等展開了對孕三烯酮工藝研究(《中國藥學會甾體 藥物第一屆年會論文摘要》，1983，10)，并選擇了化合物I制備孕三烯酮。該路線在制備工藝 上較US3248294、NL6607609等公開的路線精簡很多，避開了一些相對苛刻條件，制備工藝及 收率有所提高，該路線已收入1980年的《原料藥工藝匯編》，工藝路線圖如下：

但上述方法存在一些明顯的缺陷，主要表現在：

1、在上述方法中以化合物III制備化合物VII/VIII時通常會選擇一些毒性較大的溶劑，在較 高溫度下進行反應，工業生產存在一定問題。

2、化合物V在酸性條件下不穩定，化合物VII/VIII水解的時間及酸性強弱較大的影響化合 物V的質量和收率。在水解時化合物V的雙鍵容易在酸性條件下轉化為化合物III，另外如 專利US3478067所述，化合物V在酸性條件下容易氧化產生11羥化物，因此水解時間越長 及酸性越強，化合物V中的化合物III和11羥化物越多，化合物質量越差。

3、當化合物V質量較差時，其必然影響活性化合物孕三烯酮的制備收率及質量。

本發明針對1980年的《原料藥工藝匯編》中公開的孕三烯酮的合成存在的問題進行了改 進。

發明內容

本發明的目的為提供一種新的甾體化合物。

本發明的另一個目的為提供該甾體化合物的制備方法。

本發明的再一個目的為提供該甾體化合物用于制備孕三烯酮的用途。

實現上述目的的技術方案為：

一種甾體化合物，其結構如式IV所示：

其中R1、R2、R3和R4均為H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分為直鏈或支鏈。

當R1、R2、R3和R4為H時，式IV化合物由式III化合物(4，9-雄甾二烯-19-去甲基-17 α-乙炔-18-甲基-17-醇-3-酮)與吡咯烷及其衍生物反應制得。其中式III化合物為雙烯化合 物，其是按照1980年版《全國原料藥工藝匯編》P614-615公開方法制備。

其中吡咯烷及其衍生物如下式所示：

其中R1、R2、R3和R4均為H或C1～C4烷基，C1～C4烷基部分為直鏈或支鏈。

在由式III化合物制備式IV化合物的反應中還加入了脫水劑，如原甲酸三乙酯、原甲酸三 甲酯、無水三氯化鋁等，這類脫水試劑有助于最后脫水時去掉反應體系中的水，使得反應朝 正方向反應，從而提高收率。

吡咯烷保護法在一些甾體化合物的合成中已經有所應用，如《中國藥物化學雜志》1994 年3月第11期P65-67公開了用吡咯烷保護法保護3位酮基制備坦波龍的方法，且公開了吡 咯烷保護法保護3位酮基反應條件存在特異性。但將吡咯烷及其衍生物在脫水劑存在的條件 下與化合物III反應以用于孕三烯酮的合成尚屬首次，且本發明取得了良好的效果。