[發明專利]1,4-取代酞嗪類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910248725.1
• 申請日: 2009-12-24
• 公開（公告）號: CN102108078A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發明（設計）人: 宮平;趙燕芳;劉亞婧;翟鑫
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D401/12;C07D403/12;C07D401/14;C07D401/06;C07D237/34;A61K31/502;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及1，4-取代酞嗪類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥、它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及該衍生物用于制備治療和/或預防腫瘤和其它增生性疾病的藥物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大難治性疾病，人類在惡性腫瘤的治療過程中經歷了漫長的歷史變遷。從以往的非選擇性的細胞毒藥物的篩選轉向高選擇性的靶向藥物的尋找。靶向藥物的出現充分證明了以分子為靶點治療腫瘤的巨大潛力，標志著癌癥治療的新時代已經到來。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)作為抗癌藥物的一個新的靶點，逐漸引起科研人員的關注，成為靶向治療藥物的熱點靶點之一。PARP-1是PARP的主要異構體，是一種高度保守、富含核染色質的細胞核酶，可致某些腫瘤細胞DNA修復障礙，促進腫瘤細胞凋亡，是治療腫瘤的潛在方法，特別是對于BRCA1或BRCA2基突變患者。

Olaparib(BSI-201)為一種新型的口服PARP抑制劑，由BIPAR公司研發的抗癌新藥，該藥目前處于II期臨床研究階段。該藥物通過抑制PARP-1發揮作用。

本發明人在參考文獻的基礎上，設計合成了一系列1，4-取代酞嗪類化合物，經體外對多種腫瘤細胞株進行抗腫瘤活性篩選，結果表明具有抗腫瘤活性。

發明內容

本發明涉及通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，

其中，

Ar₁為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自O、N和S的雜原子，且Ar₁任選1-3個相同或不同的R₁取代；

Ar₂為苯基、萘基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自O、N和S的雜原子，且Ar₂任選1-3個相同或不同的R₂取代；

R₁為氫、鹵素、鹵代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、環烷基、鹵代環烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、取代雜環基；

R₂為氫、鹵素、鹵代甲氧基、羧基、羧酸酯基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、環烷基、鹵代環烷基、N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基亞磺酰基、N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、取代雜環基；

R₃為氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C3)亞烷基二氧基、芳氧基、雜芳氧基、取代雜芳基、取代雜環基；且所述R₃任選1-3個相同或不同的以上基團；

n為1-4之間的整數。

本發明優選涉及通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，

其中，

Ar₁為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自O、N和S的雜原子，且Ar₁任選1-3個相同或不同的R₁取代；

Ar₂為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個選自O、N和S的雜原子，且Ar₂任選1-3個相同或不同的R₂取代；