[發(fā)明專利]2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910247930.6
• 申請日: 2009-12-31
• 公開（公告）號: CN101759597A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李功勇;金云舟
• 申請（專利權(quán)）人: 上海康鵬化學有限公司
• 主分類號: C07C255/58
• 分類號: C07C255/58;C07C253/30
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 彭茜茜;白益華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種有機合成的反應(yīng)路線設(shè)計，具體地涉及2-三氟甲基-4-氨基 苯甲腈的制備方法。

背景技術(shù)

2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是合成藥物比卡魯胺的關(guān)鍵中間體。比卡魯胺是 一種抗雄激素的非皮質(zhì)類固醇，廣泛應(yīng)用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥 的預防和治療。因為比卡魯胺具有很好的耐受性，服用后無任何甾體活性效應(yīng)， 沒有明顯血管和代謝方面的副作用，因此其中間體2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈需 求量急劇上升。

目前該中間體有兩種合成路線。

第一種路線：以鄰三氟甲基苯胺為起點原料，經(jīng)過重氮化、硝化、氰基取 代、鐵粉還原四步合成。技術(shù)路線如下：

第二種路線：以間三氟甲基氟苯為起點原料，經(jīng)過溴化、氰基取代、氨基 取代三步合成。技術(shù)路線如下：

從兩種合成路線來看，第一種路線用到重氮化反應(yīng)，操作煩瑣、副產(chǎn)物多， 收率只有60％左右，鐵粉還原反應(yīng)中產(chǎn)物與鐵粉混合在一起，須反復萃取，操 作煩瑣，而且用到CuCN，具有危險性，整個合成收率僅30％左右，成本明顯偏 高，同時產(chǎn)生大量污水，不宜于生產(chǎn)。

第二種路線相對于第一種路線來說，反應(yīng)步驟可以簡化、成本相對降低， 但仍然使用劇毒品CuCN，操作比較危險，破壞產(chǎn)生大量廢水。雖然適宜于生 產(chǎn)，但三廢排放影響環(huán)保。

綜上所述，本領(lǐng)域缺乏一種簡化反應(yīng)步驟，操作安全且環(huán)保的2-三氟甲基 -4-氨基苯甲腈制備方法。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種簡化反應(yīng)步驟，操作 安全且環(huán)保的2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于獲得一種簡化反應(yīng)步驟，操作安全且環(huán)保的2-三氟甲基 -4-氨基苯甲腈制備方法。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈的制備方法，其 包括如下步驟：

(a)提供間三氟甲基氟苯；

(b)所述間三氟甲基氟苯在酸和溴化劑的存在下發(fā)生溴化反應(yīng)，得到2-溴-5- 氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯進行格氏反應(yīng)制備成格氏試劑，在甲 酰化試劑存在下發(fā)生甲酰化反應(yīng)，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；

(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛進行氰化反應(yīng)，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；

(e)將所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應(yīng)，得到2-三氟甲基-4-氨基苯 腈。

在一個具體實施例中，2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法包括以間三氟甲 基氟苯為主原料，經(jīng)過溴化、格氏化和甲酰化、氰化、氨基取代四步合成，制 備步驟如下：

(1)溴化：將間三氟甲基氟苯在酸與溴化劑反應(yīng)，生成2-溴-5-氟三氟甲苯；

(2)格氏化和甲酰化：將鎂屑與有機溶劑反應(yīng)下，制得格氏試劑，再經(jīng)連續(xù) 反應(yīng)與DMF(N，N-二甲基甲酰胺)反應(yīng)制得2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；

(3)氰化：將2-三氟甲基-4-氟苯甲醛與鹽酸羥胺和路易斯酸反應(yīng)，生成2-三 氟甲基-4-氟苯腈；

(4)氨化：將2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應(yīng)，生成2-三氟甲基-4-氨基 苯腈。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，步驟(b)中所述的酸為無機酸或有機酸；

優(yōu)選是，所述無機酸為鹽酸、硫酸、酸性無機鹽之中的一種或幾種或者其 組合；

優(yōu)選是，所述有機酸為酸性有機鹽、甲酸、乙酸、氯磺酸、甲磺酸、三氟 甲磺酸之中的一種或幾種或者其組合；

更優(yōu)選是，所述酸為硫酸和冰醋酸的組合。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述步驟(b)中的溴化劑為溴素、氫溴酸、 二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)或其組合。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述步驟(b)中的溴化反應(yīng)溫度為10℃～ 80℃。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述步驟(b)中，間三氟甲基氟苯和酸的 摩爾當量是1∶1～1∶5；間三氟甲基氟苯和溴化劑的摩爾當量是1∶0.1～1∶5，優(yōu)選 是1∶0.5～1∶0.75。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述步驟(c)中格氏反應(yīng)和甲酰化反應(yīng)的 溫度為0℃～60℃。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述步驟(d)中，氰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為 20℃～100℃。