[發明專利]一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法

無效

• 申請號: 200910247566.3
• 申請日: 2009-12-30
• 公開（公告）號: CN101775055A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 田偉生;丁凱;汪昀
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J3/00;C07J7/00;C07J1/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術領域

本發明涉及一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法，它通過4-溴 甾體化合物與反應得到，并且可以通過簡單的真空升華操作除去副產物 CF₃SO₂CH＝CHNMe₂，達到純化的目的。本方法操作簡便，產率高，適合工業化 的生產。

技術背景

氟元素具有獨特的性質，在甾體中引入氟可引起生理活性的顯著變化。由于 三氟甲基有很高的電負性、穩定性和親酯性，因此通常在甾體中引入三氟甲基生 物活性變化更明顯。例如4-三氟甲基-17-甲酰胺甾體化合物就比治療前列腺增生 癥的藥物Finasteride的生物活性要高(Bio.Med.Chem.Let，1997，P3113)。但是在甾 體上引入三氟甲基方法的報道比較少，1996年，我們小組發表專利報道了以4- 溴-4-烯-3-酮甾體化合物為原料，進行三氟甲基化得到4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體 化合物(中國專利CN96116595.2)。此方法操作簡便，產率高。但是缺點就是反應 溶劑，六甲基磷酰胺沸點高，需要在高溫下回收，但是高溫導致副產物的生成， 后處理不方便，難以用于工業化生產，并且致癌。而沸點相對較低的N，N-二甲 基甲酰胺，雖然不需要在高溫下才能回收，但是仍然有大量三氟甲基試劑與溶劑 反應生成的CF₃SO₂CH＝CHNMe₂副產物產生，在小量反應實驗中，可以通過柱 層析除去副產物，但是在工業化生產中，柱層析方法就無法再使用，本發明的目 的就是在此基礎上，提供一種操作方便，能有效的除去副產物的合成方法，為今 后進行工業化生產得到三氟甲基甾體化合物作基礎。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成4-三氟甲基-4-烯-3-酮甾體化合物的方法。

本發明的合成路線如下：

其中，R為羰基、COCH₃、CONHt-Bu或

具體步驟如下：

在N，N-二甲基甲酰胺中，化合物1與CuI、FSO₂CF₂CO₂Me在80℃下反應20 小時，減壓蒸出N，N-二甲基甲酰胺后，加入溶劑乙酸乙酯，過濾，母液活性碳 脫色，乙酸乙酯和環己烷重結晶得到化合物2和CF₃SO₂CH＝CHNMe₂的混合物， 碾碎真空升華，殘留物即為純的化合物2；化合物1與CuI及FSO₂CF₂CO₂Me 的摩爾比為1∶1.2∶7.9。其中真空升華的溫度為60～100℃，壓力為0.1～0.3mmHg， 時間為4～6小時。

具體實施方法

通過以下具體實施方法將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。

本發明的化合物1參照文獻的方法合成(J.Chem.Soc.perkin1，1998，p1139)。

實施例1化合物2a的合成

N₂氣保護下，在250ml干燥的舒倫克管中加入3.65g(10mmol)化合物1a， 2.3g(12mmol)CuI和8ml(63mmol)FSO₂CF₂CO₂Me，用100mlDMF溶解，在80℃ 下攪拌10小時，然后冷卻至室溫，再注射入2ml(16mmol)，然后在80℃下繼續 攪拌10小時。通過核磁檢測原料全部反應完，減壓蒸去溶劑，然后加入100ml 乙酸乙酯，過濾除去不溶物，母液活性碳脫色，濃縮溶劑得到4.1克粗產物。用 乙酸乙酯和環己烷重接近得到3.1g化合物2a和副產物CF₃SO₂CH＝CHNMe₂的混合 物，母液過短柱層析得到0.4g化合物，合并化合物在80℃/0.2mmHg下升華4 小時，得到2.74g純的化合物2a，產率為77％。

實施例2化合物2b的合成