[發明專利]纈沙坦中雜質F的研究及控制方法

無效

• 申請號: 200910242972.0
• 申請日: 2009-12-22
• 公開（公告）號: CN101735164A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 鄒江;遲曉巍;楊琰;王文峰
• 申請（專利權）人: 北京賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;G01N30/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明涉及纈沙坦中雜質F(VLSI-F)的研究及控制方法，通過對纈沙坦合成起始原料質量的控制，制備出高質量的纈沙坦產品。

背景技術：

纈沙坦(val?sartan)，

化學名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種血管緊張素II的1型(AT₁)受體拮抗劑，具有全新的降壓機制，降壓平穩、療效強、作用時間長、患者耐受性好。

關于纈沙坦的文獻相當豐富，主要集中在合成路線和晶型上，例如關于纈沙坦合成路線的專利有US5399578、US7199144、WO2006067216、WO2008007391、WO2004026847、CN00115355等；關于纈沙坦晶型的專利有US7105557、WO2003089417、WO2004087681、US20060270723等；在纈沙坦的雜質控制方面，本公司專利CN101367772對有關物質做出了如下的限定：VLSI-A不超過1.0％；VLSI-B和VLSI-D分別不得超過0.2％和0.1％，其它單個未知雜質不得超過0.1％，總雜質(不包括VLSI-A)不超過0.3％，符合美國藥典的要求。但VLSI-E在美國藥典等藥品標準中并未有專門的論述和規定限度。按照ICH要求原料藥單個雜質量超過0.05％需要報告，單個雜質量超過0.1％需要進行夠確證，單個雜質量超過0.15％需要有安全性數據支持。專利WO2004094392采用控制纈氨酸或纈氨酸衍生物(纈氨酸的鹽、纈氨酸酯和纈氨酸醚等)中異亮氨酸及異亮氨酸衍生物的方法進行控制雜質E(VLSI-E)的含量；通過氣相色譜法控制纈氨酸酯中的異亮氨酸酯的含量小于0.1％，從而達到控制纈沙坦中的VLSI-E小于0.1％。

我們在對纈沙坦的質量研究中發現，纈沙坦原料L-纈氨酸甲酯或L-纈氨酸甲酯鹽中，除含有異亮氨酸甲酯或異亮氨酸甲酯鹽，還含有亮氨酸甲酯或亮氨酸甲酯鹽，代號：VLSI-F，化學名為：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-亮氨酸，結構式如下：

本發明發現亮氨酸甲酯、異亮氨酸甲酯與纈氨酸甲酯的結構類似，都會生成纈沙坦中的雜質。因此，有必要對纈沙坦中因為亮氨酸甲酯引起的雜質進行研究。

發明內容：

本發明涉及纈沙坦中VLSI-F的研究及控制方法，具體涉及通過對纈沙坦產品中VLSI-F的研究，確定纈沙坦中VLSI-F的性質；通過對纈沙坦合成起始原料質量的控制，制備出高質量的纈沙坦產品。

本發明采用如下反應路線：

根據這條路線，對起始原料纈氨酸酯進行了限定；其中含有的VLSI-F不超過0.1％。

我們定向合成出了VLSI-F，并進行了結構確證。按照USP標準要求的色譜條件，在HPLC圖譜中VLSI-F的相對保留時間為：1.29。

VLSI-F是纈沙坦的亮氨酸衍生物，在合成步驟中，由纈氨酸酯中的雜質亮氨酸酯引起，所以控制雜質VLSI-E的關鍵是控制纈氨酸酯的的質量。我們采用如下步驟進行控制。

(1)準備一批或多批的纈氨酸酯；

(2)測定(1)中纈氨酸酯中亮氨酸酯的含量；

(3)在步驟(2)的基礎上選擇亮氨酸酯成鹽物的含量不大于0.25％的纈氨酸酯作為起始原料；

(4)采用步驟(3)中的纈氨酸酯合成纈沙坦。

以上纈氨酸酯可以為纈氨酸甲酯、纈氨酸乙酯、纈氨酸苯甲酸酯等脂肪醇酯和芳香醇酯。我們優選纈氨酸甲酯作為原料合成纈沙坦。纈氨酸甲酯采用氣相色譜法測定其中亮氨酸甲酯的含量；纈沙坦中VLSI-F的含量采用HPLC面積歸一化法測定含量；氣相和HPLC方法見附1。結果數據見表1：

表1??亮氨酸甲酯量與VLSI-F含量結果對應表