[發(fā)明專利]S-奧拉西坦新晶型及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910242470.8
• 申請日: 2009-12-16
• 公開（公告）號: CN102101836A
• 公開（公告）日: 2011-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚勇敢
• 申請（專利權(quán)）人: 北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273;A61K31/4015;A61P9/00;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及S-奧拉西坦新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

S-奧拉西坦(s-oxiracetam)，化學(xué)名：(S)-4-羥基-2-羰基-1-吡咯烷酮乙酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

奧拉西坦為新一代腦代謝改善藥，屬于新型吡咯烷酮類衍生物，已在歐洲、美國、日本和韓國上市并廣泛應(yīng)用于臨床，對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等均有良好療效。通過廣泛的藥理研究和臨床試驗證明其作用較吡拉西坦強2～5倍.是一種有廣泛應(yīng)用前景的益智藥。

在奧拉西坦的分子結(jié)構(gòu)中，吡咯烷酮環(huán)的4位碳原子為一個不對稱碳原子。專利WO9306826A1中描述了S構(gòu)型奧拉西坦的藥理作用強于其R構(gòu)型；文獻Tetrahedron：Asymmetry，1992，3(11)，1431-1440公開了S構(gòu)型奧拉西坦的合成方法，但未對其結(jié)晶方法進行公開闡述，更未對其晶型進行研究。

本發(fā)明人在深入研究結(jié)晶方法的過程中，發(fā)現(xiàn)了S-奧拉西坦的一種穩(wěn)定的新晶型，命名為I型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供了S-奧拉西坦的一種穩(wěn)定新晶型，該晶型命名為I型，其X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0處有特征吸收峰。

本發(fā)明中，2θ值的測定使用CuKα光源，精度為±0.2°，因此，上述“X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2θ約為”中的“約”應(yīng)定義為2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發(fā)明提供的S-奧拉西坦新晶型I，具有穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于制劑過程?中的操作，產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點。

本發(fā)明的另一目的是公開了S-奧拉西坦新晶型I的制備方法。

本發(fā)明的S-奧拉西坦新晶型I，可以通過常規(guī)的方法制備。例如，通過乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或其混合溶劑加熱溶解，冷卻析晶；通過乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、丁酮或其混合溶劑與一定比例的水加熱溶解，冷卻析晶；水溶液冷凍干燥。

本發(fā)明還提供用本發(fā)明的S-奧拉西坦新晶型I制成的藥物組合物，包含有生理有效量的本發(fā)明的S-奧拉西坦新晶型I和適宜的藥用賦形劑。

本發(fā)明的藥物制劑可以是口服制劑，也可以是注射劑。口服制劑可以是任何可藥用的口服劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑等；注射劑可以是粉針，也可以是小容量注射劑和大容量注射劑。

本發(fā)明的口服固體藥物制劑可含有常用的藥用輔料，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。

口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。

以上制劑中所用藥用輔料選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。

注射用制劑，其中粉針劑規(guī)格為0.5g-8.0g，優(yōu)選為1.0-4.0g；大容量注射劑(50ml以上)規(guī)格為0.5％-20％，優(yōu)選為2％-10％；小容量注射劑(20ml以下)規(guī)格為5％-30％，優(yōu)選為10％-20％。