[發明專利]一種多烯紫杉醇脂肪乳靜脈溶液劑

無效

• 申請號: 200910238488.0
• 申請日: 2009-11-27
• 公開（公告）號: CN102078294A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: 張秀國;肖瑞娟;張嚴源;吳龍昊;馮志媛;李鵬飛
• 申請（專利權）人: 北京京衛燕康藥物研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥品領域，是一種與脂肪乳配合使用的多烯紫杉醇注射液。

背景技術

紫杉醇類藥物包括紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Docetaxel，Taxotere)。紫杉醇首先在1992年被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，用于卵巢癌的治療。1994年批準治療乳腺癌。目前已經將該藥列為多種腫瘤的一線藥物，用于治療非小細胞肺癌，食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌。

多烯紫杉醇是在紫杉醇之后研制的衍生物，在結構上以特丁氧羰基取代了多烯紫杉醇中的苯甲酰基。多烯紫杉醇水溶性有明顯增加。因此，多烯紫杉醇注射液明顯減少了增溶劑土溫80(土溫80為聚氧乙烯蓖麻油的同類物，二者毒性基本相同)的用量，毒性反應也明顯減少。多烯紫杉醇制劑為20mg/0.5ml吐溫80和1.5ml的乙醇組成，較多烯紫杉醇減少了80％的增溶劑用量。臨床研究表明，多烯紫杉醇已沒有沒有明顯的過敏反應，但在使用前仍需口服激素(地塞米松)，持續3天，預防土溫80引起的過敏反應。使用激素可引起免疫功能的降低，血糖增高和骨質疏松，對腫瘤病人是非常不利的副作用。與脂肪乳配合使用的多烯多烯紫杉醇溶液劑，無土溫80，沒有過敏反應。不需要應用激素。另一個重要的優點是改變了藥物在體內的分布特點，相對增加了腫瘤中的濃度。

本專利是將多烯紫杉醇溶液和脂肪乳分別包裝，在使用前與脂肪乳混合，經振搖后即可使用。二元制劑避免了多烯紫杉醇和脂肪乳長期儲存一起引起的二者均不穩定，包括多烯紫杉醇析出，脂肪乳破乳分層。二元藥物制劑法要求技術條件高，核心技術是研制可行的多烯紫杉醇溶液，要求多烯紫杉醇溶液加入到脂肪乳中(1)不能改變脂肪乳的乳粒大小，(2)藥物在制劑中的化學和物理性穩定符合要求。(3)作為輸入使用的脂肪乳量符合臨床要求(不能過多的脂肪乳作為載體，超過常規使用劑量，病人無法接受)。

目前，脂肪乳已經是一些藥物的運載液體《藥學進展2005-8-360》，由于脂肪乳制劑的特殊運載藥物特點，僅有幾個藥物成功的作成了脂肪乳制劑。對于每種藥物的脂肪乳劑，除了臨床需要外，最核心的發明是本藥物的藥物溶液制劑技術，因為每種藥物有其特定的理化性質，需要相應的技術才能符合上述制劑的條件。

發明內容

本發明提供一種多烯紫杉醇脂肪乳靜脈注射液，由多烯紫杉醇溶液和脂肪乳組成。

本發明需要(1)解決多烯紫杉醇溶液制劑本身化學和物理的穩定性，(2)多烯紫杉醇溶液加入到脂肪乳中后，多烯紫杉醇和脂肪乳均符合制劑學要求，即多烯紫杉醇在脂肪乳中化學和物理的穩定性問題符合要求，加入多烯紫杉醇后的脂肪乳微粒粒徑符合要求。

本發明的技術方法為本發明提供了可靠使用的基礎。本研究采用高效液相色譜測定化學穩定性，超濾法研究藥物的析出，顆粒測定儀測定脂肪乳的穩定性。

脂肪乳是由油脂(植物油，動物油)與乳化劑，等滲劑，加水經高壓剪切破碎而成為乳白色的水包油(O/W)細小微粒，其粒徑如小腸吸收的乳糜微粒大小，可經靜脈滴注入到人體，被身體直接利用。脂肪乳無毒副作用，用于補充能量和必須的脂肪酸。

目前市售的脂肪乳是有二種，即長鏈脂肪乳注射液和中/長鏈脂肪乳注射液。前者的脂肪原料為大豆油，后者的脂肪原料為大豆油和中鏈甘油三酸酯(各50％)。也有特定藥用功能的脂肪乳，如薏苡仁油，鴉膽子油等脂肪乳。

多烯紫杉醇脂肪乳注射液是將多烯紫杉醇溶解脂肪乳中，藥物被包裹在水包油(O/W)細小微粒中，脂肪乳本身作為營養劑是用于腫瘤惡液質病人。該發明采用市售的脂肪乳作為藥物載體，即補充了能量又避免過敏反應，且使用方便。

本發明內容有(1)多烯紫杉醇注射液和(2)脂肪乳組成。關鍵技術是(1)多烯紫杉醇注射液，其特殊配方的組成保證在脂肪乳中安全，有效用到病人。

(1)多烯紫杉醇注射液組成

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[1]，多烯紫杉醇：含量％(W/V)1-15％。

[2]，增溶劑：含量％(W/V)0.5-50％。

[3]，能溶解多烯紫杉醇的溶劑：余量

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