[發明專利]一種谷維素固體分散體組合物及其制劑

有效

• 申請號: 200910238090.7
• 申請日: 2009-11-18
• 公開（公告）號: CN102058537A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 郝守祝;王雷波
• 申請（專利權）人: 北京世紀博康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/575;A61K47/32;A61P3/06;A61P9/00;A61P15/12
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技術領域

本發明公開了一種谷維素的固體分散體組合物，包含谷維素、聚維酮，屬于醫藥領域。

背景技術

谷維素是以環木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和甾醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混合物，外觀為白色或淡黃色晶體粉末。在米糠油谷維素中，環木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為70-80％。長期研究發現，谷維素具有多種藥理活性，包括：降低血脂、降低膽固醇的吸收、防止脂質氧化、預防心血管疾病。除此之外，近年的研究還發現谷維素可以緩和女性進入更年期之后的各種身體障礙和自律神經失調現象，改善間腦功能失調。

但是，谷維素易溶于氯仿、丙酮等有機溶劑中，難于溶于水，口服利用度很低，導致患者實際服用時需要大量的藥物，帶來副作用和經濟損失。現有技術中，臨床上應用的谷維素制劑有注射液。但是注射液使用時需要在肌肉深部注射，使用不方便，同時肌肉注射容易結塊，給病人帶來較大痛苦。

在現有的技術方案中，為了改善谷維素的溶解度多采用把谷維素加入植物油作為注射液、脂質體。如中國專利CN123428、CN2007100156403等均公開了谷維素植物油溶制劑，提高了生物利用度，臨床效果優于一般片劑。但由于油溶制劑臨床應用時必須肌肉注射，病人痛苦感比較強，且易導致肌肉結塊。同時油溶制劑起效緩慢，需要大約一個月的時間持續進行肌肉注射，這會嚴重影響病人的生活和工作。中國專利申請CN2004100945568、CN100386082C等公開了將谷維素和磷脂等表面活性成分相結合制備成脂質體、乳劑等的方案。這些技術方案對谷維素溶解度的提高實質上取決于方案中所用的表面活性成分，在提高了谷維素溶解度的同時也帶來了表面活性劑本身的副作用，并且在臨床應用上注射劑不如口服制劑方便。

已有的口服制劑，如200410012115.9公開了谷維素的膠囊，其中也含有油性成分；200610012341.6公開了一種分散片，但其并不能顯著提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度?，F有技術中尚未公開具有明顯改善谷維素溶出度的口服制劑。

綜合上述情況，在現有技術中依舊需要一種制備工藝簡單、使用方便的谷維素制劑。

發明內容

將難溶性藥物做成固體分散體是解決難溶性溶出度和藥物生物利用度的一種技術手段。在固體分散體中，難溶性藥物分子以無定形形態分布于高分子量的載體材料中。但針對不同的藥物，需要對固體分散體載體材料進行篩選。現有技術中包括的固體分散體載體材料可以是纖維素、微晶纖維素、β-環糊精、α-環糊精、聚乙二醇等多種，然而，以上這些載體材料用于制備谷維素固體分散體時，其溶出度提高的效果并不十分令人滿意。申請人經大量實驗研究，驚訝地發現，針對谷維素這一藥物，選用聚維酮作為載體材料，與選用其它固體分散體載體材料相比，所制備谷維素固體分散體具有令人意想不到的、溶出度顯著提高的效果，而且所得到的固體分散體穩定性良好、生物利用度高。基于此發現，發明人完成了本發明。

本發明提供了一種穩定的、溶出度和生物利用度顯著提高的谷維素固體分散體組合物，包含谷維素和作為固體分散體載體材料的聚維酮。本發明還進一步提供了含有以上固體分散體和其它藥學可接受輔料的藥物制劑。同時，本發明還提供了以上組合物的制備方法。

本發明公開的谷維素固體分散體組合物，包含谷維素和作為固體分散體載體材料的聚維酮。其中，所述的聚維酮能夠分散谷維素使之溶解于水或者其它溶劑中，聚維酮優選的平均分子量為5000D-50000D，最優選聚維酮K15、聚維酮K30、聚維酮K90或其混合物。

本發明中，谷維素的外形不受限制，可以是其結晶、市售谷維素原料或其他任何現有技術中可獲得的谷維素形式。

在本發明中，聚維酮和谷維素的質量比率為1∶100-100∶1，優選為2∶1-40∶1，最優選的為4∶1-20∶1。

本發明中，為了進一步改善谷維素的溶出度，可以加入協同劑，適合的協同劑可以是：

聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，優選泊洛沙姆188；

維生素及其衍生物，優選維生素E、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；

卵磷脂，包括蛋黃磷脂、大豆磷脂，優選大豆卵磷脂；

多元醇類，包括常溫下液態的有機多元醇，優選丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合物；

吐溫類，優選吐溫40、吐溫60、吐溫80，最優選吐溫80；

硬脂酸聚烴氧酯，優選硬脂酸聚烴氧(40)酯；

優選的，用于本發明固體分散體組合物的協同劑為多元醇和吐溫。