[發明專利]索法酮的晶型Ⅶ及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910229074.1
• 申請日: 2009-12-10
• 公開（公告）號: CN101781195A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 劉登科;劉穎;劉冰妮;劉默;祁浩飛;王景陽;王平保
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07C59/90
• 分類號: C07C59/90;C07C51/43;A61K31/192;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于抗胃潰瘍、急慢性胃炎的藥物領域，更具體地說，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型VII及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制造抗胃潰瘍、急慢性胃炎藥物中的用途。?

背景技術

索法酮(sofalcone)，化學名為[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一種胃黏膜保護劑和組織修復劑，可用于胃潰瘍、急慢性胃炎的治療，由日本大正制藥公司研制開發，1984年3月在日本上市。?

化學結構：?

分子式：C₂₇H₃₀O₆

分子量：450.5?

索法酮是一種有效的胃粘膜保護劑，能增加胃血流量、擴張胃粘膜血管、增加胃組織耗氧量、促進胃粘膜修復、增加胃壁構成成分、增加胃組織內前列腺素含量，主要通過增強防御因子發揮其治療效果。經臨床研究及十余年的推廣應用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點。?

該產品的制備方法國內外已有報道，如文獻Chem.Pha?rm.Bull.1979，27(12)：2943～2953和文獻U.S.4085135，中國專利CN1733682A，CN101434533A中記載了索法酮的制備方法、含有它們的藥物組合物以及制備治療胃潰瘍，慢性胃炎藥物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。?

索法酮的水溶性差，目前使用于口服制劑中，鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型的產品是很重要的。?

發明內容

本發明的一個目的是提供索法酮晶型VII。?

本發明的另一個目的是提供索法酮晶型VII的制備方法。?

本發明還有一個目的是提供索法酮晶型VII作為有效成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗胃潰瘍，慢性胃炎藥物方面的應用。?

現結合本發明目的對本發明內容進行具體描述。?

本發明的索法酮具有下述結構式：?

索法酮晶型VII具有以下特征：?

測定儀器：Bruker?Smart?1000型衍射儀，石墨單色器，Mo靶。測定波長：?測定溫度：293(2)K。晶體尺寸：0.26×0.22×0.18。數場收集?θ角范圍：1.66～26.45。?

其特征用下列參數表示：晶系、空間群、晶格參數、單位晶格體積(V_單位晶格)、單位晶格中的分子數(Z)、密度(d)。?

用于制備索法酮晶型VII的索法酮，可由兩種合成方法方便制得。一種為文獻Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)：2943～2953中報道的方法，反應路線如下：?

還有一種是本發明人申請的專利CN101434533A中的合成路線和方法，用反應式表示如下：?

合成的索法酮用乙醇精制，并經核磁共振氫譜(¹H-NMR)、核磁共振碳譜(¹³C-NMR)確證其化學結構(見附圖1，2)。測試儀器為Bruker?AV?400型核磁共振儀，氘代試劑為Cambridge?Isotope?Laboratories公司的DMSO-d6。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質為0.235％。?

但上述產物，即使用單一溶劑乙醇再精制兩次，最大單一雜質仍不低于0.2％。?

索法酮的晶型VII是在四氫呋喃中結晶得到的。四氫呋喃的使用量為索法酮質量的15～20倍(體積-質量比，mL/g)。?

溶解時的溫度為30℃～65℃。然后自然降溫至室溫，放置4～6天，即得到索法酮的新晶型VII型。?

具體操作過程為：?

取一定量的索法酮，加入四氫呋喃，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間。析出固體，過濾，即得索法酮晶型VII。?

然后經X-晶體衍射法測定其特征(見附圖3，4)。?