[發(fā)明專利]含有環(huán)索奈德的鼻用原位凝膠

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910228794.6
• 申請(qǐng)日: 2009-11-26
• 公開（公告）號(hào): CN102078286A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/58;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61P11/02;A61P37/08
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種含有皮質(zhì)激素的原位凝膠。

背景技術(shù)：

變應(yīng)性鼻炎(allergic?rhintis)又稱過敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，并可引起多種并發(fā)癥。變應(yīng)性鼻炎可發(fā)生于任何年齡，男女均有，易見于年輕人，主要原因有：2001年世界各國專家制定的過敏性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(allergic?rhinitis?and?its?impact?onasthma.ARIA)指南，并成為世界衛(wèi)生組織(WHO))創(chuàng)議的一部分，在ARIA指南中指出，皮質(zhì)類固醇是治療變應(yīng)性鼻炎最有效的藥物，適用于從中重度間歇性到中重度持續(xù)性的所有程度的變應(yīng)性鼻炎的治療。與全身作用的皮質(zhì)激素不同，理想的鼻用皮質(zhì)激素應(yīng)具備以下幾個(gè)條件(1)受體親和力(receptor-binding?affinity)高，效價(jià)強(qiáng)度(potency)高；(2)不影響對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺HPA軸(3)局部安全性高。

作為鼻用藥劑，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纖毛的運(yùn)動(dòng)具有凈化鼻腔黏液層上異物和灰塵的作用，鼻腔給藥后藥物很快被清除掉，可使藥物的生物利用度降低。

Illum?L等報(bào)道(Int?J?Pharm，1987，39(3)：189)鼻腔中粘液纖毛以平均5mm/min的速度將所滴入的藥物從鼻甲向鼻咽部清除，大大縮短了藥物與粘膜表面相接觸的時(shí)間，直接影響藥物的吸收與療效。

張羅等人報(bào)道(變應(yīng)性鼻炎研究進(jìn)展(三)：鼻用皮質(zhì)類固醇的藥理作用，《耳鼻咽喉：頭頸外科》，2004年11卷1期，67-72，22)對(duì)藥物全身生物利用度起首要作用的是藥物的肝臟首過滅活率，在肝臟首過滅活率相差不大的情況下，藥物經(jīng)鼻腔吸收量就顯得尤為重要。鼻腔粘膜表面粘液纖毛清除系統(tǒng)顯著影響藥物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性藥物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性較低的藥物(如：氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相對(duì)較低，鼻粘膜上皮細(xì)胞表面的纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，使患者通常在噴藥后30秒鐘內(nèi)嘗到藥物的特殊滋味，然后通過吞咽運(yùn)動(dòng)進(jìn)入胃腸道。吸人皮質(zhì)類固醇與鼻用劑型不同，由于肺部粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的運(yùn)輸功能較鼻腔弱，脂溶性高的藥物在肺部滯留時(shí)間較長，可緩慢地發(fā)揮其藥理學(xué)作用。脂溶性低而水溶性較高的藥物(如：布地奈德)，其局部溶解/吸收率相對(duì)較高，藥物容易在粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的漿液層中溶解，在較易被鼻粘膜吸收的同時(shí)，也容易被吞咽進(jìn)入胃腸道。因此提高鼻用藥物在鼻黏膜表面的停留時(shí)間，提高藥物的的生物利用度成為鼻用制劑要解決的問題。

環(huán)索奈德(CAS：126544-47-6)是德國altana公司首先開發(fā)的、不含有鹵素的強(qiáng)效局部糖皮質(zhì)類固醇激素制劑，其以環(huán)索奈德為活性成分的鼻噴劑于2007年在美國上市。(商品名“OMNARIS”，0.07％w/v，altana公司生產(chǎn))。作為水混懸液的“OMNARIS”鼻噴劑在使用時(shí)會(huì)不可避免的經(jīng)鼻咽管流至咽部而產(chǎn)生異味感，影響使用中的順應(yīng)性，作為一種經(jīng)常用量治療兒童疾病的藥物，順應(yīng)性往往決定了治療的成敗，因此，OMNARIS噴劑的異味感成為了環(huán)索奈德廣泛用于治療變應(yīng)性鼻咽的障礙。同時(shí)該制劑也存在著鼻用制劑存在的上述普遍問題——鼻黏膜表面停留時(shí)間短，生物利用度低。

發(fā)明內(nèi)容：

我們通過實(shí)驗(yàn)驚奇的發(fā)現(xiàn)通過采用特殊的凝膠制劑，可以使該制劑在鼻內(nèi)潴留時(shí)間延長，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系統(tǒng)對(duì)藥物的運(yùn)送，從而增加藥物在鼻內(nèi)粘膜的吸收，避免藥物進(jìn)入肺部，減少藥物被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內(nèi)粘膜的生物利用度，同時(shí)還能減少藥物的刺激性，較好的避免鼻纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，增加患者尤其是兒童患者的順受性。同時(shí)通過這種制劑也可以提高制劑的穩(wěn)定性。原位凝膠(in?situ?gel)是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性，同時(shí)，獨(dú)特的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制備簡單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，加之廣泛的用途和良好的控制釋藥性能，原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過程。相應(yīng)地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強(qiáng)度或pH敏感等類型。

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，我們提供了一種鼻用組合物，其特征的在于，由作為有效成分的環(huán)索奈德、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成。

制劑的組分組成為：環(huán)索奈德0.01-0.2％，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0.05-40％，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50％。