[發(fā)明專利]一種三氟甲氧基苯的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910228431.2
• 申請(qǐng)日: 2009-11-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102060676A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張國(guó)基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津天成制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C43/225
• 分類號(hào): C07C43/225;C07C41/01
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及三氟甲氧基苯的合成方法。

背景技術(shù)

癌癥的發(fā)生是一個(gè)慢性過(guò)程，從正常到非典型性增生，再到癌變，一系列的變化過(guò)程中，基因和細(xì)胞因子在很多環(huán)節(jié)上有調(diào)控作用，針對(duì)這些環(huán)節(jié)開(kāi)發(fā)預(yù)防藥物，也是抗腫瘤藥物的一個(gè)研究方向。人類經(jīng)過(guò)幾十年來(lái)的不懈努力，對(duì)惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進(jìn)步。現(xiàn)代科學(xué)，特別是生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進(jìn)入一個(gè)新的階段。靶向治療、基因治療等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機(jī)制及獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長(zhǎng)因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑等有著良好的研究開(kāi)發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從治標(biāo)走向治本。

由于新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)和治療癌癥的技術(shù)不斷改進(jìn)和提高，根據(jù)美國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心(NCHS)的報(bào)告，從2003年起，死于癌癥的總?cè)藬?shù)70多年來(lái)首次出現(xiàn)下降的趨勢(shì)，象乳腺癌、宮頸癌和結(jié)直腸癌等，在得到及早發(fā)現(xiàn)和根據(jù)最佳證據(jù)治療時(shí)可以獲得很高的治愈率。據(jù)最新調(diào)查，2006年全球有646個(gè)治療或預(yù)防多種癌癥的新藥正處在開(kāi)發(fā)階段。在這些正在開(kāi)發(fā)的抗腫瘤新藥中，許多是采用高新技術(shù)以新途徑治療癌癥。而有些則是探索現(xiàn)有藥品的新方法用于治療癌癥。例如，美國(guó)惠氏制藥公司開(kāi)發(fā)的用于治療腎癌的新藥temsirolimus(CCI-779，Torisel)與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物干擾素相比，可使腎癌患者的存活期從7個(gè)月延長(zhǎng)到11個(gè)月，由英國(guó)葛蘭素·史克制藥公司開(kāi)發(fā)的拉帕替尼(Latinib，Tykerb)主要用于治療乳腺癌、頭頸癌和腎癌等多種實(shí)體瘤。試驗(yàn)表明，拉帕替尼能夠抑制對(duì)包括曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin)等抗腫瘤藥無(wú)效患者的腫瘤生長(zhǎng)。該公司于2006年9月19日向美國(guó)FDA遞交了關(guān)于拉帕替尼與卡培他濱(Capecitab?ine，Xeloda)合用治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥上市申請(qǐng)；2006年10月9日，該公司又向歐洲藥品評(píng)價(jià)局(EMEA)人用藥品委員長(zhǎng)(CHMP)遞交關(guān)于拉帕替尼的上市授權(quán)申請(qǐng)。2007年3月17日，上述申請(qǐng)已獲FDA批準(zhǔn)。此外，癌癥疫苗也是有效的治療制劑，其開(kāi)發(fā)研究不斷取得新進(jìn)展。

在對(duì)目前國(guó)際上抗腫瘤新藥開(kāi)發(fā)研究的現(xiàn)狀及2006年處于臨床研究階段的約650個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)行歸納和概括性介紹，并與2005年的抗腫瘤新藥研究情況進(jìn)行對(duì)比分析(重點(diǎn)對(duì)治療腦腫瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌等新藥的開(kāi)發(fā)情況進(jìn)行了分析和介紹)。相對(duì)于2005年的399個(gè)抗腫瘤新藥，2006年在開(kāi)發(fā)研究中的新藥品種數(shù)量明顯增加，增長(zhǎng)率為61.91％。

三氟甲氧基苯的合成方法是合成藥物化合物的一個(gè)重要中間體，有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，三氟甲氧基苯的合成方法。3氟4甲氧基苯甲醛(3fluoro?4methoxy-benzaldehyde)，是有機(jī)合成中的重要原料，也是抗腫瘤藥物tyrphostins和選擇性環(huán)氧化酶2(COX2)抑制劑cimicoxib的重要中間體。關(guān)于3氟4甲氧基苯甲醛的合成，文獻(xiàn)以鄰氟苯甲醚為起始原料，經(jīng)Blanc反應(yīng)和Sommelet反應(yīng)制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)三氟甲氧基苯反應(yīng)不完全，需要高真空蒸餾，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)與不足，提供一種經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便適合于工業(yè)化生產(chǎn)三氟甲氧基苯的制備方法。鑒于上述目的本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種三氟甲氧基苯的制備方法，其特征在于，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以苯或甲苯為溶劑，在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在催化劑參與下反應(yīng)，加熱回流8～24小時(shí)，同時(shí)不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；粗產(chǎn)品用硅膠柱層技術(shù)分離，最終獲得淡黃色液體目標(biāo)化合物三氟甲氧基苯。

本發(fā)明所述的制備方法，其中5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯：2-甲基-4-甲氧基苯胺1∶1-3。

本發(fā)明所述的制備方法，催化劑5-10％鈀-碳的重量份數(shù)比為1∶0.01-0.05。

本發(fā)明所述的制備方法，其中反應(yīng)的溫度為40～50℃，壓力為25atm，反應(yīng)時(shí)間為15-24小時(shí)。

本發(fā)明所述的制備方法，其中的粗產(chǎn)品用硅膠柱層分離的溶劑為無(wú)水乙醇或80-95％乙醇。

本發(fā)明所述的制備方法，其中的5-10％鈀-碳催化劑套用2-3次。