[發明專利]治療人和動物中微生物感染的方法

無效

• 申請號: 200910225906.2
• 申請日: 2003-07-09
• 公開（公告）號: CN101721412A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: C·A·唐森德;J·D·迪克;N·M·帕里什;M·A·休斯
• 申請（專利權）人: 法斯根有限責任公司;約翰斯霍普金斯大學
• 主分類號: A61K31/4409
• 分類號: A61K31/4409;A61K31/421;A61K31/341;A61K31/381;A61K31/165;A61P31/06;A61P31/08;A61P31/04;A61K31/365;A61K31/223
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本申請是申請號為03818521.0、申請日為2003年7月9日、發明名稱為“治療人和動物中微生物感染的方法”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及使用特定化合物治療人和動物中微生物感染的方法，或特定化合物在制備用于治療人和動物中微生物感染的藥物中的用途。

背景技術

在美國及全世界，基于微生物(Microbially-based)的感染仍然是一個主要的公共健康問題。例如，在美國及全球結核病仍然是一個重大的健康問題。結核病(TB)是世界上由于單一傳染因素引起死亡的主要原因。據信大約18.6億人或世界人口的32％被結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(M.tb.)感染。每年大約有8百萬新的活動性結核病例并有大約2百萬人死亡。這轉換成每小時200人每天5000人的死亡率。感染HIV的患者證明對M.tb.的易感性顯著增加，比未感染HIV患者增加大約50倍(12，15)危險。類似地，在初次感染后，潛伏的TB進展到活動性疾病的比率更大，40％相比與HIV未感染個體中的大約5％。伴隨著HIV全球性持續擴張，特別在亞洲及印度次大陸，TB的發病率和死亡率預計只會增長。

在對一種或多種標準一線藥劑耐藥的M.tb.菌株方面增加的發病率，加強了對鑒定新，新靶標和藥物開發的需求。MDR-TB(多藥耐受結核病)比藥物敏感的TB治療困難且昂貴，還與顯著更高的死亡率相關。在缺乏有效的預防及治療方法情況下，MDR-TB將成為一個持續增長并不能控制的問題。

存在改進的結核病藥物的重大需求，所述藥物具有降低的毒性，抗MDR-TB的活性，交替的作用機制，及抗潛伏性疾病的活性。盡管在過去的50年間，在結核病的預防與治療方面取得了進展，但在能預期控制這種疾病之前，仍存在重大的障礙。當前護理策略的標準難以實施和維持，特別在低收入，非工業化的國家中，它們缺少財政資源或基礎設施來支持有效的或包括一切的TB控制計劃。MDR-TB的出現威脅著要逆轉到目前為止在TB控制上取得的許多進展。

幾種有希望的藥物類型正在開發中，包括長效利福霉素類，喹諾酮類，噁唑烷酮類(oxazolidinones)和硝咪唑類。雖然如此，即使新的化合物到臨床應用的成功率-大約0.5％-也存在發現并鑒定新的獨特的的分枝桿菌靶標的開發需求。在過去三十年中，還沒有開發具有新的作用機理的新的抗分枝桿菌藥物。

發明的目的

本發明的一個目的是提供一種通過施用干擾微生物的中央能量代謝的化合物來治療基于微生物感染的方法。

本發明進一步的目的包含施用抑制微生物中ATP合成和干擾這類微生物的細胞呼吸作用的化合物。

本發明進一步的目的包含施用將引起ATP(M)水平相對于對照下降至少10％的化合物。

本發明進一步的目的包含一種治療具有基于微生物感染的受試者的方法，該方法包含對需要治療的受試者施用一種有效量的化合物，其中所述化合物產生ATP合酶b亞單位的過量表達。

本發明進一步的目的是提供某些化合物，當被施用于具有微生物感染的人或動物時，所述化合物能通過上面描述的機理治療感染。

附圖簡要說明

圖1顯示ATP合酶的一般結構與功能。

圖2顯示在處理4后小時對照與OSA處理(100μg/ml)的BCG的雙向蛋白凝膠電泳分布圖。

圖3在OSA存在或不存在時，在BCG成體中編碼ATP合酶(Rv1306)b亞單位的atpf與hsp(Rv0251c)的表達比較。

圖4測定與未處理的對照比較，用OSA或二環己基碳二亞酰胺處理的BCG培養物中ATP水平的時程實驗。

圖5在暴露于已知的呼吸抑制劑及抗分枝桿菌藥物OSA?5分鐘之后，BCG中ATP濃度/CFU。

圖6顯示在低濃度的乙醇(0.05％)下，OSA抗結核分枝桿菌的抑制活性的增強。

圖7顯示暴露于BCG的早期對數期培養物10分鐘后，OSA(100μg/ml)，DCCD(100μg/ml)和TTFA(100μg/ml)對分枝菌酸合成的作用的比較。

發明詳述