[發明專利]治療腫瘤疾病的藥物組合物

有效

• 申請號: 200910209164.4
• 申請日: 2009-10-28
• 公開（公告）號: CN102048737A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 孫飄揚;袁開紅
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/455;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及治療腫瘤疾病的藥物組合物，特別是含有N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其藥學上可接受的鹽和厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽或含有N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺或其藥學上可接受的鹽和吉非替尼或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

背景技術

癌癥是嚴重危害人類健康的常見病、多發病。一直以來，臨床上常用的癌癥化療藥物主要是細胞毒性藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點。近年來，隨著對腫瘤生物學特性的進一步認識，發現了幾種新的抗腫瘤靶點，其中酪氨酸激酶已經成為目前開發新一代抗腫瘤藥物的重要靶點。酪氨酸激酶是細胞信號傳導通路的關鍵蛋白質，蛋白酪氨酸激酶可分為受體型和非受體型。受體酪氨酸激酶都是由含有配體結合位點的細胞外結合域、單次跨膜的疏水α螺旋區、含有酪氨酸蛋白激酶活性的細胞內結構域這三部分組成。當配體與細胞外結合域結合后，將生長因子信號從細胞外傳入細胞內，這一過程控制著細胞的許多生理功能如細胞生長、血管生成以及凋亡抑制等。在惡性腫瘤中，該信號通路與腫瘤的生長及轉移關系密切。

血管內皮生長因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶就是受體酪氨酸激酶中的一種，其在人腫瘤，尤其是神經膠質瘤和癌中，表達出高水平，在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點。血管內皮生長因子(VEGF)是體內最主要的促進血管生成的因子。VEGF與位于內皮細胞的血管內皮生長因子受體(VEGFR)結合后導致多種血管生成的反應，如細胞增殖、遷移、血管通透性增加、內皮細胞前體從骨髓移出。

VEGF和更多特殊的VEGF-A在人類中以三種異構體(通過改變并接)的形式存在，它們的命名根據氨基酸基團的數字來決定：VEGF?121，VEGF?165和VEGF189。這三種異構體根據與肝素的結合和擴散性有不同的官能性。胎盤生長因素(PIGF)僅與VEGF-R?1/Fl?t-1結合。

VEGF的表達是由缺氧(Shweiki等，Nature?1992，359，843)和細胞素、生長因素多樣性引起的，例如白細胞介素-1，白細胞介素-6，表皮生長因素和變態生長因素α、變態生長因素β。

VEGF受體膜邊界存在于活躍的內皮細胞表面，并控制了細胞內酪氨酸激酶轄區，這對于細胞內信號的傳導是很必要的。有理論說VEGF二聚體是由兩個受體分子聚合而成，它引起了受體細胞內部分自身磷酸化以及隨之的SH2抑制性蛋白質的連接。磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3激酶和鳥苷三磷酸酶活性蛋白質(GAP)的后續磷酸化已被證明。

表皮生長因子受體(EGFR)為上皮細胞表面表達的170千道爾頓(kDa)膜結合蛋白質。EGFR屬于蛋白質酪氨酸激酶的生長因子受體家族。EGFR為生長促進致癌基因erbBErbB或erbB1的蛋白質產物，其為家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個成員，據信在人類許多癌癥的發生和發展中起關鍵作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成膠質細胞瘤中觀察到了EGFR增強的表達。致癌基因的ERBB家族編碼四種結構上相關的跨膜受體，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。臨床上，已有報告腫瘤中的ERBB致癌基因擴增和/或受體過度表達與疾病的復發和患者預后差相關，以及與療法的響應相關(L.Harris等，1999，Int.J.Biol.Markers，14：8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga，2000，Oncogene，19：6550-6565)。

EGF或TGF-α與EGFR的結合激活信號轉導通路并且導致細胞增殖。EGFR分子的二聚、構象變化和內化起傳導細胞內信號的作用，引起細胞生長調節。影響生長因子受體功能調節或導致受體和/或配體過度表達的遺傳學改變，引起細胞增殖。另外，已經確定EGFR在細胞分化、細胞運動性的增強、蛋白質分泌、新血管形成、癌細胞對化學治療劑和放射線的入侵、轉移和耐藥性方面起作用(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer?Res.，6：4760-4763)。