[發明專利]基于PEGT/PBT嵌段共聚物的控制釋放組合物

無效

• 申請號: 200910207704.5
• 申請日: 2006-01-06
• 公開（公告）號: CN101791396A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: A·C·貝切特;R·范迪杰克胡伊岑-拉德爾斯瑪;M·斯蒂格特爾;J·M·拜澤梅爾
• 申請（專利權）人: 佰萊克斯醫療公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K9/00;A61K9/14;A61K47/34;A61P1/16;A61P31/20;A61P31/14;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王磊;過曉東

1.制備用于控制釋放的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含可生物降解的聚合物和一種或多種選自干擾素類的活性化合物，其中所述可生物降解的聚合物為由聚(乙二醇)對苯二甲酸酯(PEGT)和聚(對苯二甲酸丁二醇酯)(PBT)構建的嵌段共聚物，所述組合物包括包含所述活性化合物和所述嵌段共聚物的微粒，所述方法包括以下步驟：

(a)制備乳劑，其包括

(aa)包含所述活性化合物的水內相，和

(ab)包含所述可生物降解的聚合物和至少一種有機溶劑的有機外相；

(b)從步驟(a)中制備的乳劑中除去至少一部分有機溶劑，由此將可生物降解的聚合物固化成微粒；

(c)收集和干燥步驟(b)中形成的微粒。

2.制備用于控制釋放的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含可生物降解的聚合物和一種或多種選自干擾素類的活性化合物，其中至少約80％的所述活性化合物以單體、非聚集的形式釋放，所述組合物包括包含所述活性化合物和所述嵌段共聚物的微粒，所述方法包括以下步驟：

(a)制備乳劑，其包括

(aa)包含所述活性化合物的水內相，和

(ab)包含所述可生物降解的聚合物和至少一種有機溶劑的有機外相；

(b)從步驟(a)中制備的乳劑中除去至少一部分有機溶劑，由此將可生物降解的聚合物固化成微粒；

(c)收集和干燥步驟(b)中形成的微粒。

3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述干擾素選自α-干擾素類，且優選地選自IFN-α、IFN-α-2a、IFN-α-2b、IFN-alfacon-1、PEG化的IFN-α-2a、PEG化的IFN-α-2b、截短的IFN-α-2a、截短的IFN-α-2b、IFN-α和白蛋白的融合蛋白及它們的功能性衍生物。

4.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述干擾素為遺傳工程細胞或生物體生成的重組干擾素，其中所述細胞或生物體優選地選自哺乳動物、昆蟲、細菌、酵母菌、真菌和高等植物細胞或生物體。

5.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物適合于在至少7天、優選地在至少10天的時期內釋放所述活性化合物。

6.如前述權利要求之一所述的方法，其中單位劑量的組合物適合于在14天的時期內釋放至少約5MIU(百萬國際單位)的所述活性化合物，所述時期從給藥所述單位劑量的時間開始。

7.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物為無菌的，且被配制成適于腸胃外給藥，特別地適于皮下或肌內注射或植入。

8.如前述權利要求之一所述的方法，其中大多數的所述微粒基本上不含直徑超過約5μm的孔。

9.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述嵌段共聚物包含從約50至約95重量％PEGT，優選地從約70至約85重量％PEGT。

10.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述PEGT嵌段的PEG鏈段的平均分子量為從約600至約3,000，優選地從約1,000至約2,000。

11.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物包含至少兩種由聚對苯二甲酸乙二醇酯(PEGT)和聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)構建的嵌段共聚物，其中所述至少兩種嵌段共聚物在其PEGT和PBT的相對含量和/或PEGT嵌段的PEG鏈段的平均分子量方面彼此不同。

12.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述微粒的重均直徑為從約25至約200μm，優選地從約50至約150μm。

13.如前述權利要求之一所述的方法，其中干擾素在所述微粒中的含量為從約0.1至約20重量％，優選從約0.2至約10重量％。

14.如前述權利要求之一所述的方法，其中所述組合物進一步包含一種或多種選自以下組中的賦形劑：填充劑、增量劑、表面活性劑、防腐劑、酸、堿、鹽、糖、糖醇、氨基酸、穩定劑、抗氧化劑、聚合物、緩沖劑、多元醇、蛋白質如人血清白蛋白、和增塑劑。

15.如前述權利要求之一所述的方法，其中步驟(b)是通過如下方式進行的：將步驟(a)中制備的乳劑在粘著的水相中乳化，獲得w/o/w雙乳劑。