[發明專利]曲克蘆丁在制備抗病毒性肝炎藥物中的用途

無效

• 申請號: 200910198422.3
• 申請日: 2009-11-06
• 公開（公告）號: CN101708182A
• 公開（公告）日: 2010-05-19
• 發明（設計）人: 徐從立;黃山
• 申請（專利權）人: 上海雙科醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P31/20;A61P31/12
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 余明偉

技術領域

本發明涉及曲克蘆丁(Troxerutin)在藥物中的用途；尤其涉及曲克蘆丁在制備抗病毒性肝炎藥物中的新用途，特別是在制備抗病毒性乙肝和病毒性丙肝藥物中的新用途。

背景技術

病毒性乙型肝炎是一種嚴重危害人類健康的常見病，它的防治是一個全球性公共衛生問題，已引起世界各國政府的關注。我國是病毒性肝炎的高發區，平均發病率為120～140/10萬。其中尤以乙型肝炎為突出。乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病。發展中國家發病率高，據統計，全世界無癥狀乙肝病毒攜帶者超過2.8億，我國約占9300萬。其中1/3出現肝損害的臨床表現，目前我國有乙肝患者3000萬，每年約有30萬人死于與乙肝有關的肝硬化或肝癌。中國肝炎防治基金會于2005年公布的《中國肝炎的流行現狀及其相關問題分析報告》顯示，僅有19％的人目前正在接受抗病毒這一正確的治療方式。我國肝炎病毒攜帶者的數量正以每年平均250萬人左右的速度迅猛增長。乙型肝炎不僅嚴重危害我國人民的健康，而且還給國家帶來嚴重的社會經濟負擔。乙型肝炎的治療時間長，醫療費用較高，再加不恰當的濫用藥物，更加重了額外的經濟負擔。我國每年用于治療乙型肝炎、肝硬化、肝癌的直接醫療耗費約為300億元人民幣。因此，加強病毒性肝炎的預防，探求乙型肝炎的有效治療方法，是當前亟待解決的重大課題。慢性乙型肝炎治療關鍵是抗病毒治療。

病毒性丙型肝炎也是波及全球的傳染病之一，全球有1.7億人感染了丙型肝炎病毒，我國可能有3700～4000萬丙型肝炎病毒感染者，其發病率有逐年增高趨勢。美國疾病控制中心預測，從1990年至2015年，具有慢性肝臟疾病的危險人群中，丙型肝炎患者將增加4倍。以此推算，如果我國丙型肝炎病毒的感染和丙型肝炎的流行不能得到很好的控制，至2015年，我們所面臨的丙型肝炎狀況和今天所面臨的慢性乙型肝炎的局面一樣嚴峻。因此，加強丙型肝炎的研究具有重要性和迫切性。而且，由于缺乏有效的預防性疫苗，對丙型肝炎的防治還將是長期的。丙型肝炎病毒感染是慢性肝病的重要原因，約50％的感染者可轉為慢性肝炎，約10％-20％的丙型肝炎20年內演變為肝硬化，且與肝細胞癌(HCC)的發生關系密切。丙型肝炎的病理機制及藥物研究是研究熱點之一，但目前還缺乏特異的病理動物模型，且臨床上也沒有理想的藥物進行治療。

中國發明專利(申請號為200810038858.1)公開了蘆丁在制備抗乙肝病毒藥物中的應用，經乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗原(HBeAg)檢測試劑實驗，結果表明蘆丁能顯著抑制乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗原(HBeAg)，具有顯著抑制乙肝病毒作用。

曲克蘆丁為維生素P屬的一種，系蘆丁經羥乙基化的衍生物，曲克蘆丁已知的藥理作用能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用；同時能對抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫；對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。曲克蘆丁的安全性和有效性通過臨床試驗，已經得到充分肯定；所以，國家食品藥品監督管理局已經批準曲克蘆丁作為藥物使用，現有曲克蘆丁片劑、膠囊劑、口服液、注射劑等劑型，臨床適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。

曲克蘆丁的化學結構式如下：

經檢索，未發現曲克蘆丁對抗乙肝病毒和丙肝病毒作用的相關研究報道，而本發明能使曲克蘆丁的應用拓展到一個新的領域。

發明內容

本發明提供曲克蘆丁在制備抗病毒性肝炎藥物中的新用途，特別是在制備抗病毒性乙肝和病毒性丙肝藥物中的新用途。本發明對曲克蘆丁進行了新的藥理實驗：

本發明對曲克蘆丁進行了體外抗乙肝表面抗原(HBeAg)和乙肝核心抗原(HBsAg)實驗(參見實施例1)，體內鴨感染乙型肝炎病毒實驗(參見實施例2)，結果(參見表1，2和3)證明曲克蘆丁具有顯著的乙肝病毒抑制作用，而且其最大優點是在停藥后未見明顯的乙肝病毒重新復制的“反跳”現象；因此可將曲克蘆丁用于制備抗病毒性乙肝的藥物。

本發明對曲克蘆丁又進行了體內對卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)所致小鼠免疫性肝損傷模型的肝保護作用的實驗(參見實施例3)，結果(參見表4)顯示曲克蘆丁可不同程度地抑制BCG和LPS誘導的小鼠血清ALT、AST水平的升高，對小鼠免疫性肝損傷具有保護作用；因此可將曲克蘆丁用于制備抗病毒性丙肝的藥物。