[發明專利]制備培美曲塞二鈉2.5水結晶的方法

有效

• 申請號: 200910198326.9
• 申請日: 2009-11-05
• 公開（公告）號: CN102050825A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 劉蔚;蔡志剛;王錳
• 申請（專利權）人: 上海希迪制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及培美曲塞二鈉結晶的制備方法，具體涉及一種新的培美曲塞二鈉的2.5水合物結晶的制備方法。

背景技術

培美曲塞二鈉化學名為：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二鈉鹽，其結構式如下：

培美曲塞二鈉是一種多靶點的抗代謝類藥物，是多種葉酸依賴酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰氨核糖核苷酸甲酰基轉移酶(GARFT)的強有力的抑制劑，對氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基轉移酶(AICARFI)也有一定的抑制作用，臨床試驗表明對多種實體瘤有效。目前已經美國、歐盟等70多個國家上市，用于一線治療惡性胸膜間皮瘤和二線治療局部晚期和轉移性非小細胞肺癌。在非小細胞肺癌二線治療中，培美曲塞二鈉與多烯紫杉醇(Docetaxel)相比，療效相當，但副作用更小，因此將成為非小細胞肺癌二線治療的新選擇。此外，培美曲塞臨床使用的耐受性良好，血漿同型半胱氨酸等生物指標的運用能夠預測不良反應的發生，而葉酸、維生素、激素等伴隨用藥還能進一步降低毒性，從而使得培美曲塞的劑量強度能夠進一步提高，和其他化療藥物的聯合也更加靈活，這無疑也擴大了培美曲塞的臨床適用范圍。

Taylor等在US5248775中首先報道了培美曲塞及其合成方法，目前培美曲塞二鈉水合物晶型有：WO0114379公開的2.5水合物晶型(其X-射線粉末衍射圖譜中特征譜線對應的d間距為)，WO0162760公開的7水合物晶型(其X-射線粉末衍射圖譜中特征譜線對應的d間距為)，CN1778802A公開的3水合物晶型(其X-射線粉末衍射圖譜中特征譜線對應的d間距為或)。

本發明人研究發現，按照WO0114379公開的制備方法得到的培美曲塞二鈉2.5水合物結晶的吸濕性較強，在制備過程中難以控制其水分達到2.5個結晶水，另外，還很難得到純的2.5水合物形式，其結晶中混有少許7水合物。3水合物的培美曲塞二鈉吸濕性雖然比WO0114379公開的2.5結晶水合物的培美曲塞二鈉吸濕性稍弱，但仍然存在干燥時難以控制結晶水的問題，同時產品中的溶劑殘留也較難除去。而7水合物的培美曲塞二鈉雖無吸濕性，但在較高溫度、較低濕度或真空條件下存儲易發生失水變成結晶水數小于7的水合物(在CN1778802中已有報道)，另外，7水合物的干燥過程與2.5結晶水合物的干燥過程相比還增加了用濕氮氣流處理的過程及相應的設備，增加了生產成本。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于提供一種培美曲塞二鈉2.5水合物的制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。

本發明的方法，包括如下步驟：

(1)將原料培美曲塞二鈉溶于水中；

(2)將得到培美曲塞二鈉的水溶液滴加到能與水互溶的有機溶劑中，滴加時間為0.5～2小時，降溫至0～10℃，保溫0.5～2小時進行析晶；

(3)過濾，收集濾餅，干燥，得目標產物。

干燥溫度為40～50℃，干燥時間根據干燥時的溫度、真空度、樣品厚度等具體情況而定，一般情況干燥20～30小時，即可得到晶型純度較高的培美曲塞二鈉2.5水合物。

所說的原料培美曲塞二鈉選自培美曲塞二鈉2.5水合物、3水合物、7水合物或無定形多晶型物中的一種以上；

所說的能與水互溶的有機溶劑選自C₁～C₅的直鏈或支鏈的醇、C₃～C₅的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環中的一種以上；

其中，C₁～C₅的直鏈或支鏈的醇是指甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇或異丁醇，優選乙醇；

C₃～C₅的酮是指丙酮、丁酮或戊酮，優選丙酮；

原料培美曲塞二鈉和水以及有機溶劑的比例為：1∶1～30∶5～300(g/ml/ml)，即1g原料，1～30ml水，5～300ml有機溶劑；

優選的為：1∶5～10∶40～80(g/ml/ml)；

本發明的制備方法，可控性強，操作簡便，重現性好，不需要特殊設備，產品收率高，晶型穩定，易于工業化生產。

下面通過附圖和實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。

附圖說明