[發明專利]一種胺基糖及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200910198082.4
• 申請日: 2009-11-02
• 公開（公告）號: CN102050846A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 季曉銘;姚勇;卓忠浩;鄭云滿;錫書毅;林文偉;高霄梁
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H1/06;A61K31/7008;A61P3/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及一種化合物的純化。尤其涉及一種胺基糖及其制備方法和用途。

背景技術

本發明的胺基糖屬于α-葡糖苷酶抑制劑，其通過競爭性抑制α-糖苷酶的作用來減少糖類的降解，延緩糖類的吸收，從而有效地降低糖尿病人餐后的血糖濃度，達到控制血糖的目的。本發明的胺基糖化學名為(+)-1L-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-(羥甲基)-1，2，3，4-環己呋喃，其化學結構式如式A所示：

該胺基糖由日本武田藥品工業株式會社研制，于1994年在日本上市。它對小腸上皮絨毛膜刷狀緣上的雙糖水解酶的抑制作用非常強，而對α-淀粉酶幾乎無抑制作用，這一點有別于同類型的阿卡波糖。動物實驗發現：該胺基糖對豬小腸麥芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用分別為阿卡波糖的20倍和30倍，對大鼠小腸麥芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用分別為阿卡波糖的270倍和190倍，而對豬和大鼠的α-胰淀粉酶的抑制作用約為阿卡波糖的1/3000，對β-葡萄糖苷酶無抑制作用。由于該胺基糖在腸道內具有選擇性的抑制作用，因而用小劑量即能使血糖曲線的峰值降低且較平坦，導致餐后高血糖的改善，同時胃腸道的副作用也相應減輕。另外，與磺脲類降糖藥不同，該胺基糖不刺激胰島素的分泌，因此餐后無高胰島素血癥的出現，不易出現低血糖現象。該胺基糖既能單獨應用，也可與磺脲類、雙胍類或胰島素聯合應用。聯合用藥能使服藥與降糖作用更加同步，減少其它降糖藥物的用量，降低出現低血糖的危險，減少肥胖等副作用。

根據文獻【1】報道，如式A所示的胺基糖的制備有全合成和半合成兩種方法，其中，半合成方法又有兩條路線：1、由井岡霉素產生菌發酵，分離其產物井岡霉素，經生物轉化得到井崗霉烯胺(Valienamine)，再通過化學合成方法獲得胺基糖；2、由井岡霉素產生菌發酵，直接從其發酵代謝產物中分離關鍵中間體維列胺(Valiolamine)，再通過化學合成方法獲得如式A所示的胺基糖。

根據文獻【2-6】，采用半合成方法制備胺基糖，第一步通過發酵將井岡霉素轉化成井崗霉烯胺；第二步將井崗霉烯胺經化學反應合成胺基糖粗品。得到的胺基糖粗品中會有許多雜質，其中有如式I和II所示的胺基糖的兩個類似物：

活性成分的純度是安全用藥的重要因素，特別是如式A所示的胺基糖在治療糖尿病、肥胖病等疾病中，屬于長期用藥。如果藥物中存在一定的雜質，那么雜質的積累將會在治療中產生一定的毒副作用，因此有必要制備高純度的胺基糖。

式I和II所示的兩個類似物I、II與胺基糖的結構非常類似，分離的難度相當大。

因此，本領域迫切需要提供一種有效分離純化去除如式I和II所示的胺基糖的兩個類似物的方法及由此得到的胺基糖及其應用。

發明內容

本發明旨在提供一種胺基糖。

本發明的另一個目的是提供一種胺基糖的制備方法。

本發明的再一個目的是提供一種胺基糖的用途。

在本發明的第一方面，提供了一種胺基糖，所述胺基糖結構如式A，如式I和式II所示的化合物的HPLC含量分別小于0.1％；

在另-優選例中，所述胺基糖通過以下步驟制備得到：

(a)將胺基糖粗品上樣至離子交換樹脂；

(b)用有機溶劑的水溶液洗滌，得到洗滌流出液；

(c)用有機溶劑的水溶液洗脫，得到洗脫流出液；和

(d)合并洗滌流出液和洗脫流出液，得到如上所述的本發明提供的胺基糖。

在另一優選例中，所述高純度胺基糖通過以下步驟制備得到：

(a)將胺基糖粗品上樣至離子交換樹脂；

(b)用以溶液總體積計，有機溶劑體積百分比為10-70％的有機溶劑水溶液洗滌，得到洗滌流出液；

(c)用以溶液總體積計，有機溶劑體積百分比為10-40％的有機溶劑水溶液洗脫，得到洗脫流出液；和

(d)合并洗滌流出液和洗脫流出液，得到如上所述的本發明提供的胺基糖。

在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的胺基糖的制備方法，所述的方法包括步驟：

(a)將胺基糖粗品上樣至離子交換樹脂；

(b)用有機溶劑的水溶液洗滌，得到洗滌流出液；

(c)用有機溶劑的水溶液洗脫，得到洗脫流出液；和

(d)合并洗滌流出液和洗脫流出液，得到如上所述的本發明提供的胺基糖。

在另一優選例中，所述的方法包括步驟：

(a)將胺基糖粗品上樣至離子交換樹脂；