[發(fā)明專(zhuān)利]用δ阿片受體拮抗劑緩解阿爾茨海默癥

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910197935.2
• 申請(qǐng)日: 2009-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102049046A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 裴鋼;趙簡(jiǎn);滕林
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/00;A61K49/00;A61P25/28
• 代理公司: 上海專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 范征

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療阿爾茲海默癥(Alzheimer′s?disease，AD)，尤其是涉及用δ阿片受體(DOR)拮抗劑或κ阿片受體(KOR)拮抗劑來(lái)治療阿爾茲海默癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是造成癡呆的最主要病因之一。目前對(duì)于阿爾茨海默癥發(fā)病原因最重要的假說(shuō)是β-淀粉樣蛋白(Aβ)假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為淀粉樣蛋白斑的主要成分Aβ在阿爾茨海默癥的發(fā)生中起根本性作用，在復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素長(zhǎng)期作用下，神經(jīng)細(xì)胞異常地大量產(chǎn)生Aβ，積累形成Aβ寡聚體和淀粉樣蛋白斑，Aβ通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)(包括自由基反應(yīng)、線粒體氧化損傷和炎癥反應(yīng)等直接或間接地作用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞)，導(dǎo)致突觸功能異常和神經(jīng)元損傷，并且引起小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞激活，加速神經(jīng)纖維絲纏結(jié)的形成，長(zhǎng)期作用后導(dǎo)致認(rèn)知障礙。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ寡聚體與突觸功能異常的關(guān)系尤其密切。從Aβ前體蛋白(APP)轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中分離得到的Aβ的12聚體(Aβ*)能夠損傷突觸功能，影響學(xué)習(xí)記憶。

Aβ是I型跨膜蛋白APP經(jīng)過(guò)β-分泌酶和γ-分泌酶順序剪切的產(chǎn)物。APP也可以被α-分泌酶(α-secretase)剪切，由于剪切位點(diǎn)在Aβ區(qū)域內(nèi)，破壞了Aβ蛋白域，所以不產(chǎn)生完整的Aβ。具有β-分泌酶活性的蛋白有β-APP-轉(zhuǎn)變酶1(BACE1)和BACE2，都是具有天冬氨酸蛋白酶活性的一次跨膜蛋白，其中BACE1被認(rèn)為是體內(nèi)負(fù)責(zé)β-分泌酶剪切的主要蛋白，因?yàn)锽ACE1缺失的APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)不產(chǎn)生Aβ。APP經(jīng)過(guò)β-分泌酶的剪切，產(chǎn)生sAPPβ和C99，C99再經(jīng)過(guò)γ-分泌酶剪切產(chǎn)生Aβ。

研究表明，APP并不是BACE和γ-分泌酶的唯一的底物，BACE還介導(dǎo)P-選擇糖蛋白配體-1(PSGL-1)，2，6-sialtransferase?1(ST6Gal?1)，APLP1/2等蛋白的剪切；γ-分泌酶的底物還包括Notch，N/E-鈣粘蛋白(Cadherin)，APLP1/2，ErbB-4，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)等。這些蛋白的剪切產(chǎn)物具有重要的生理功能，比如Notch經(jīng)過(guò)剪切產(chǎn)生的胞內(nèi)段Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而參與發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)決定；鈣粘蛋白則是細(xì)胞黏附中的重要分子；APLP1/2是APP家族中另外兩個(gè)成員，它們與APP類(lèi)似，經(jīng)歷α-分泌酶，β-分泌酶和γ-分泌酶的剪切。由于BACE和γ-分泌酶底物的多樣性和缺乏特異性，為了避免可能的副作用，我們需要尋找能夠特異地抑制BACE和γ-分泌酶對(duì)于APP的剪切，而不影響對(duì)于其他底物的剪切活性的方法，這也成為目前分泌酶抑制劑研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

目前通過(guò)FDA批準(zhǔn)在多國(guó)上市的用于阿爾茨海默癥臨床治療的藥物分為兩類(lèi)，第一類(lèi)包括多奈哌齊，利斯的敏和加蘭他敏，屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，能通過(guò)抑制乙酰膽堿的降解，增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，改善認(rèn)知；第二類(lèi)是美金剛，它是一個(gè)NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，被認(rèn)為可以保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。但是它們都不能從根本上治療阿爾茨海默癥，而只能起到暫時(shí)緩解癥狀的作用。正處于研發(fā)過(guò)程或者臨床實(shí)驗(yàn)階段的藥物包括：分泌酶調(diào)節(jié)物，β-淀粉樣蛋白免疫療法，β-淀粉樣蛋白沉積的抑制劑，抗炎癥藥物，神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，降低膽固醇的藥物，激素療法，抗氧化物等。其中分泌酶調(diào)節(jié)物一直受到廣泛關(guān)注和研究，但如前所述，由于分泌酶底物的多樣性和缺乏特異性，如何特異性地抑制分泌酶對(duì)于APP的剪切活性是目前相關(guān)藥物異發(fā)必需解決的關(guān)鍵命題。